Hipogonadismo funcional

Introducción

El Hipogonadismo Funcional (HF) representa una transformación en nuestra comprensión de la deficiencia androgénica masculina, reemplazando definitivamente el concepto restrictivo de «Hipogonadismo de Inicio Tardío» que se limitaba exclusivamente al hombre envejeciente. Esta evolución conceptual reconoce que el HF constituye una forma potencialmente reversible de hipogonadismo, caracterizada por niveles bajos de testosterona, principalmente secundarios a comorbilidades metabólicas complejas que trascienden la edad como factor determinante. (1,2)

El HF se define como un síndrome clínico caracterizado por 3 síntomas cardinales validados:

• Bajo deseo sexual
• Disminución de las erecciones matinales
• Disminución de la calidad de la erección

Y criterios bioquímicos de Testosterona Total (TT):

• <300 ng/dL según criterios AUA
• <346 ng/dL según criterios EAU

Nuevos Rangos de Referencia Específicos por Edad

Un estudio revolucionario de 2022 (3) utilizando datos del NHANES (2011-2016) estableció rangos de referencia específicos por edad para hombres jóvenes. Los valores mínimos por edad fueron:

• 20-24 años: 409 ng/dL
• 25-29 años: 413 ng/dL
• 30-34 años: 359 ng/dL
• 35-39 años: 352 ng/dL
• 40-44 años: 350 ng/dL

Epidemiología

La prevalencia del HF en la población general permanece en el 2.1% en hombres entre 40 y 79 años según el European Male Ageing Study (EMAS) (4). Sin embargo, cuando se consideran únicamente los niveles de testosterona sin síntomas asociados, la prevalencia oscila dramáticamente entre 2% y 50% dependiendo de la población estudiada y el punto de corte utilizado.

En poblaciones específicas, la prevalencia se incrementa significativamente: aproximadamente el 50% de hombres obesos tratados por diabetes tipo 2 exhiben niveles bajos de testosterona total(1) y hasta un 57,5% de los pacientes con obesidad mórbida (IMC > 35). (4)

Fisiopatología

Clásicamente se describen dos tipos de hipogonadismo: el hipogonadotropo (falla hipotálamo hipofisiaria) y el hipergonatropo (falla testicular primaria). El HF del punto fisiopatológico corresponde a una falla mixta, es decir existe una falla primaria en la secreción de Testosterona (T) desde la célula de Leydig, que en condiciones normales desencadenaría una respuesta hipotálamo-hipofisiaria elevando los niveles plasmáticos de LH. Sin embargo, los niveles de esta hormona se mantienen “anormalmente normales”. (1)(5)

Estudios recientes revelan que la obesidad, a través la activación de microRNAs (miR-137 y miR-325) suprimen al gen KISS1 que es responsable de producir kisspeptina, sin la cual el hipotálamo no libera adecuadamente GnRH. (6)

Otras alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-testículo asociadas al envejecimiento son la disminución de los niveles de Testosterona Libre (TL) y biodisponible, secundario a un aumento de los niveles de SHBG asociado a la edad.(7) Por otro lado, los niveles de estradiol circulante también aumentan en pacientes añosos, secundario a la mayor conversión periférica de T por la aromatasa presente en el tejido adiposo lo que bloquea el eje HHG. (7)

Tratamiento

Para hacer el diagnóstico correcto se debe medir la TT en al menos dos muestras matinales (entre las 8 y 10 de la mañana) separadas por al menos 1 día de diferencia, en ayunas y asegurarse que no coincidan con episodios de enfermedad aguda o subaguda.(8)

El estudio complementario debe incluir: LH, FSH, APE, hematocrito, TSH, prolactina, SHBG y hemoglobina A1c.(8)

Otros estudios que se indican en casos particulares: Densitometría ósea: en caso de sospecha de osteopenia y osteoporosis, Resonancia magnética de silla turca: en casos de prolactina elevada, LH <1 mU/mL, testosterona total ≤ 150 ng/dL, síntomas visuales. Estudio de apnea del sueño: en casos con hematocrito ≥45%. Espermiograma: en casos de interés en fertilidad.(8)

Se recomienda la Terapia de reemplazo con testosterona (TRT) en aquel paciente con los tres síntomas cardinales presentes y dos tomas de TT con valores menores de 300 ng/dlt.(8)

En aquellos pacientes con síntomas poco claros y valores de TT entre 230 y 300 ng/dL, se sugiere calcular la Testosterona Libre (TL) en base a los valores de TT, SHBG y albúmina (NO recomendamos la medición de TL en sangre debido a la ausencia de estandarización de los métodos de laboratorio). Si el valor de TL es menor de 6,5 ng/dL se hace el diagnóstico de HF y se indica TRT.(8)

Si el paciente no tiene síntomas y la TT es mayor de 250 ng/dl, no hay evidencia científica robusta que confirme beneficio al tratarlo.

Medidas no farmacológicas

Las intervenciones en el estilo de vida son la primera línea terapéutica en el HF, especialmente cuando está asociado a obesidad, síndrome metabólico o comorbilidades crónicas. A continuación, se detallan las estrategias claves respaldadas por evidencia científica.

1. Pérdida de Peso

• Impacto: La reducción del 5-10% del peso corporal aumenta significativamente los niveles de testosterona total y libre, incluso sin alcanzar un peso ideal.
  • En el estudio T4DM, la pérdida de peso ≥10% se asoció con un incremento del 15-20% en testosterona sérica (1,2).
• Mecanismo: Disminuye la aromatización periférica de testosterona a estradiol en el tejido adiposo y reduce la resistencia a la leptina, mejorando la función del eje HHG(1).

2. Actividad Física Dirigida

• Ejercicio de resistencia: Aumenta la masa muscular y la sensibilidad a la insulina, lo que reduce la grasa visceral. Un programa de 150 min/semana de ejercicio aeróbico moderado (caminata rápida, ciclismo) + entrenamiento de fuerza (2-3 días/semana).(1)
• Ejercicio de alta intensidad (HIIT): Mejora la función endotelial y reduce la inflamación sistémica (PCR, IL-6), factores que contribuyen al HF.(4)

3. Intervención Nutricional

Dieta mediterránea modificada:

• Restricción de carbohidratos simples: Limitar el azúcar añadido y los refinados (índice glucémico >70) previene peaks de insulina, que inhiben la producción de SHBG.

Suplementación:

• Vitamina D (niveles >20 ng/ml): Mejora la expresión de receptores de andrógenos en tejidos diana.(2)
• Zinc (15-30 mg/día): Cofactor esencial para la síntesis de testosterona y la función de la 5-α-reductasa .(9)

4. Optimización del Sueño

• Hábitos de sueño: Dormir 7-8 h/noche regula la secreción de LH y testosterona. La privación crónica de sueño reduce los niveles de testosterona en un 10-15%. (1)
• Manejo de apnea del sueño: El uso de CPAP en pacientes con SAHOS moderado-grave (IAH >15) normaliza los niveles de testosterona al reducir la hipoxia intermitente y el estrés oxidativo .(9)

5. Manejo de Comorbilidades

• Diabetes mellitus tipo 2: El control glucémico (HbA1c <7%) con metformina o agonistas de GLP-1 mejora la función gonadal al reducir la resistencia a la insulina y la inflamación crónica.
• Enfermedad cardiovascular: La estabilización de la HTA y la dislipidemia (LDL <100 mg/dl) restaura la microcirculación testicular y la producción de testosterona .(1)

6. Evitar Tóxicos y Fármacos Antiandrogénicos

• Alcohol: Su consumo crónico inhibe la secreción de GnRH y aumenta la conversión de testosterona a estradiol en el hígado.
• Opioides y glucocorticoides: Alternativas analgésicas (p. ej., AINEs) y ajuste de dosis de corticoides minimizan su impacto supresor sobre el eje HHG. (9)

Tratamiento farmacológico

Según las guías EAU/AUA actualizadas la terapia de reemplazo con testosterona (TRT) está indicada solo cuando se cumplen simultáneamente los síntomas cardinales centrales + criterios bioquímicos y se excluye un hipogonadismo orgánico descartando patología hipotalámica-hipofisiaria o testicular primaria.

¿Cuáles son los beneficios y riesgos de la TRT?

El estudio TRAVERSE (10), un estudio multicéntrico aleatorizado controlado con placebo que enroló 5.245 hombres con alto riesgo cardiovascular y que cumplieron los criterios de hipogonadismo (síntomas cardinales y TT < 300 ng/dL) demostró

Riesgos aumentados de:

• Fibrilación Auricular
  • Hazard Ratio (HR): 1.94 (IC 95%: 1.30-2.90) (p<0.001)
  • Riesgo casi duplicado de arritmias no fatales especialmente en primeros 6 meses.
• Lesión Renal Aguda
  • Incidencia aumentada vs placebo (p <0,05).
  • Mecanismo: Retención de sodio y agua inducida por testosterona.
  • Monitoreo: Función renal cada 6 meses obligatorio.
• Embolia Pulmonar. (No se evaluó HR en el estudio TRAVERSE)
  • Riesgo aumentado especialmente en primeros 6 meses.
  • La mayoría de los casos de tromboembolismo fue en pacientes con trombofilia
  • Un metaanálisis de ensayos randomizados no mostro asociación entre eventos tromboembólicos y TRT. (11)
  • La TRT estaría contraindicada en pacientes con trombofilia.
• Policitemia
  • Efecto más frecuente.
  • Criterios de suspensión: Hematocrito >54%.
  • Mecanismo: Estimulación de eritropoyesis por supresión de hepcidina.
  • Manejo: Flebotomía terapéutica si necesario.
• Fracturas (12)
  • Aumento Paradójico de Fracturas. HR: 1.43 (IC 95%: 1.04-1.97).
  • Eventos: 91 fracturas (TRT) vs 64 (placebo)
  • Implicación: TRT NO debe prescribirse para prevención de fracturas
  • Contradicción con trabajos previos donde si aumenta la densidad ósea (13). Los autores de TRAVERSE asocian un mejor ánimo y movilidad con este aumento del riesgo, pero falta mayor evidencia.

Beneficios confirmados:

1. Seguridad Cardiovascular General

• No inferioridad en eventos cardiovasculares mayores (HR: 0.96 (IC 95%: 0.78-1.17)).
• Eventos primarios: 182 (TRT) vs 190 (placebo).
• Mortalidad: 16 muertes menos en grupo testosterona.

2. Diabetes

• El estudio TRAVERSE no mostró disminución del riesgo de progresión a diabetes.
• Sin embargo Grossmann et al (1) realizó un estudio en hombres con pre diabetes e hipogonadismo demostrando una reducción del 40% en la progresión a diabetes en hombres con TRT + programa de estilo de vida saludable.
• Además de cambios en la composición corporal
  • Reducción de grasa: -4.6 kg (TRT) vs -1.9 kg (placebo)
  • Aumento de músculo: +0.4 kg (TRT) vs -1.3 kg (placebo)
  • Circunferencia de cintura: -2.14 cm vs placebo

3. Función Sexual

• Deseo sexual: Aumento significativo vs placebo.

4. Próstata

• No hubo un aumento del riesgo de Hiperplasia prostática benigna ni retención aguda de orina.
• No aumentó el riesgo de cáncer de próstata.

Tenemos que considerar que este estudio, el más grande a la fecha, excluyó a los siguientes pacientes.

• TT < 100 ng/dL
• Historia de cáncer de próstata
• Aumento del APE
• Trombofilia
• Insuficiencia cardíaca no controlada
• Menos de 4 meses desde un evento cardiovascular mayor

Tratamiento farmacológico

1. Undecanoato de Testosterona (Nebido®) (1,2)

Características Farmacológicas

• Formulación: Solución oleosa de 1000 mg/4 mL.
• Farmacocinética: Liberación sostenida por 10-14 semanas.
• Ventajas: Menor variabilidad sérica, mejor adherencia.

Protocolo de Administración

• Protocolo de inicio: 1000 mg IM a las 0, 6 y 12 semanas.
• Monitoreo inicial: Testosterona sérica a las 10-14 semanas post-tercera inyección.
• Mantenimiento: 1000 mg cada 10-14 semanas (individualizar según niveles séricos).
• Objetivo terapéutico: Mantener testosterona entre 400-600 ng/dL.

Técnica de Administración

• Sitio: Músculo glúteo profundo (cuadrante superoexterno).
• Aguja: 21G, longitud 38-50 mm.
• Velocidad: Inyección lenta (2-3 minutos).
• Precauciones: Aspirar antes de inyectar para evitar inyección intravascular.

2. Enantato de Testosterona (Sustenan®)

Características Farmacológicas

• Formulación: Solución oleosa de 250 mg/mL.
• Farmacocinética: Vida media 4-5 días, duración 2 semanas aprox.
• Limitación: Mayor variabilidad.

Protocolo de Administración

• Dosis inicial: 250 mg IM cada 2 semanas.
• Monitoreo: Testosterona sérica a los 7-14 días post-inyección.
• Ajuste: Según niveles valle (pre-inyección) y peak.
• Individualización: Algunos pacientes requieren intervalos más cortos (cada 2 semanas).

Técnica de Administración

• Sitio: Músculo glúteo o deltoides.
• Aguja: 21-23G, longitud según sitio.
• Volumen: 1 mL por inyección.

En cada control, solicitar al menos Testosterona Total, Antigeno prostático especifíco y Hematocrito.

Pacientes con Deseo de Fertilidad (14)

La TRT suprime la liberación de LH y FSH por parte de la hipófisis suprimiendo la espermatogénesis. En este contexto tenemos algunas alternativas:

Citrato de Clomifeno (Primera Línea)

• Antagonista selectivo del receptor de estrógeno a nivel hipotalámico el cual bloquea la retroalimentacion negativa del estradiol.
• Dosis: 25 mg diarios o 50 mg día por medio por 3-6 meses para evaluar respuesta
• Mecanismo: Bloqueo de retroalimentación estrogénica → ↑LH/FSH → ↑testosterona endógena.
• Predictor de respuesta: LH basal <6 mU/mL.

Gonadotropinas (Segunda Línea)

• hCG: 1500-3000 UI subcutánea 2-3 veces/semana.
• Indicación: Falla a clomifeno o hipogonadismo central confirmado.
• Asociado o no a FSH recombinante.

Conclusiones

El concepto de HF representa un cambio paradigmático fundamental en nuestra compresión de la deficiencia androgénica masculina. La evidencia contemporánea, particularmente el estudio TRAVERSE confirman que la TRT es segura desde el punto de vista cardiovascular cuando se prescribe apropiadamente.

El enfoque terapéutico debe priorizar las medidas no farmacológicas como primera línea, mientras que la TRT se reserva para los casos específicos con indicaciones precisas. La identificación y manejo de comorbilidad subyacentes, particularmente la obesidad y síndrome metabólico, son fundamentales para el éxito terapéutico.

El futuro del manejo del HF se centra en la medicina personalizada integrando Andrología/Urología, Nutriología, Endocrinología y Psicología para proporcionar atención integral atacando desde varios frentes el problema al paciente enfermo.

Bibliografía

1. Grossmann M, Wittert GA. Testosterone in prevention and treatment of type 2 diabetes in men: Focus on recent randomized controlled trials. Ann N Y Acad Sci. 2024 Aug;1538(1):45–55.

2. Bhasin S, Lincoff AM, Basaria S, Bauer DC, Boden WE, Cunningham GR, et al. Effects of long-term testosterone treatment on cardiovascular outcomes in men with hypogonadism: Rationale and design of the TRAVERSE study. Am Heart J. 2022 Mar;245:41–50.

3. Zhu A, Andino J, Daignault-Newton S, Chopra Z, Sarma A, Dupree JM. What Is a Normal Testosterone Level for Young Men? Rethinking the 300 ng/dL Cutoff for Testosterone Deficiency in Men 20-44 Years Old. J Urol [Internet]. 2022 Dec [cited 2025 Jun 15]; Available from: https://www.auajournals.org/doi/10.1097/JU.0000000000002928

4. Huhtaniemi I, Forti G. Male late-onset hypogonadism: pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Urol. 2011 Jun;8(6):335–44.

5. Mahmoud A, Comhaire FH. Mechanisms of Disease: late-onset hypogonadism. Nat Clin Pract Urol. 2006 Aug;3(8):430–8.

6. Villa PA, Ruggiero-Ruff RE, Jamieson BB, Campbell RE, Coss D. Obesity Alters POMC and Kisspeptin Neuron Cross Talk Leading to Reduced Luteinizing Hormone in Male Mice. J Neurosci [Internet]. 2024 Jul 10 [cited 2025 Jun 15];44(28). Available from: https://www.jneurosci.org/content/44/28/e0222242024

7. Chahal HS, Drake WM. The endocrine system and ageing. J Pathol. 2007 Jan;211(2):173–80.

8. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Hellstrom WJ, Gooren LJ, et al. Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA, and ASA recommendations. J Androl. 2009;30(1):1–9.

9. Swee DS, Gan EH. Late-Onset Hypogonadism as Primary Testicular Failure. Front Endocrinol. 2019 Jun 12;10:372.

10. Anawalt BD. The TRAVERSE trial: cardiovascular safety of testosterone therapy for older men. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Oct 1;11(10):714–6.

11. Hudson J, Cruickshank M, Quinton R, Aucott L, Aceves-Martins M, Gillies K, et al. Adverse cardiovascular events and mortality in men during testosterone treatment: an individual patient and aggregate data meta-analysis. Lancet Healthy Longev. 2022 Jun 1;3(6):e381–93.

12. Snyder PJ, Bauer DC, Ellenberg SS, Cauley JA, Buhr KA, Bhasin S, et al. Testosterone Treatment and Fractures in Men with Hypogonadism. N Engl J Med. 2024 Jan 17;390(3):203–11.

13. Snyder PJ, Kopperdahl DL, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Cauley JA, Ensrud KE, et al. Effect of Testosterone Treatment on Volumetric Bone Density and Strength in Older Men With Low Testosterone. JAMA Intern Med. 2017 Apr 1;177(4):471–9.

14. Naelitz BD, Momtazi-Mar L, Vallabhaneni S, Cannarella R, Vij SC, Parekh NV, et al. Testosterone replacement therapy and spermatogenesis in reproductive age men. Nat Rev Urol. 2025 May 9;1–17.