Introducción
Los principales cánceres urológicos se originan en próstata, vejiga y riñón. Aproximadamente 10–15% de estos son de tipo hereditario, caracterizados por un fuerte sustento biológico conocido como mutaciones germinales patogénicas [1-3].
En Chile, según estadísticas de GLOBOCAN 2022, la incidencia general de cáncer fue de 59876 nuevos casos y la mortalidad de 31440 muertes. Siendo el cáncer de próstata la principal causa en hombres (29.5% de los casos) y población general (16.2% de los casos)[4]. Conforme ha ido aumentando la incidencia y las muertes por cáncer, ha ido desarrollándose la medicina de precisión permitiendo a través de estudios genómicos identificar biomarcadores tumorales con utilidad clínica en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de los distintos tipos de cáncer [5]. Las técnicas que permiten dichos estudios comprenden inmunohistoquímica (IHQ), hibridación in situ (FISH, CISH, DISH, etc.), la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la secuenciación de Sanger y la secuenciación de próxima generación (NGS) [6]
Existen distintas clasificaciones como de American College of Medical Genetics and Genomics, Association of Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology y College of American Pathologists que se utilizan en este contexto [7,8]. Las alteraciones genéticas con significado clínico, que podrían afectar la función específica de un gen se distinguen como «mutaciones» dentro de todas las posibles «variantes» [9]. Por el contrario, las alteraciones genéticas que no afectan la función de un gen se conocen como alteraciones «benignas» o «probablemente benignas», mientras que otras se catalogan como «variantes de significado incierto»
Las mutaciones genéticas se dividen a grandes rasgos en mutaciones germinales y somáticas [10]. El estudio de mutaciones germinales evalúa mutaciones hereditarias en el ADN. Los pacientes con mutaciones germinales generalmente heredan mutaciones patogénicas de sus padres y tienen un mayor riesgo de cáncer que aquellos sin mutaciones germinales. Muchos de ellos muestran fenotipos de cáncer a edades más tempranas, presentación y/o evolución más agresiva y mayor mortalidad cáncer específica que el promedio de la población de riesgo que podrían tener cánceres esporádicos. Además, existe una mayor probabilidad de traspasar mutaciones germinales a la siguiente generación, aumentando el riesgo de cáncer en sus hijos. Mientras que, en las mutaciones somáticas, las mutaciones de DNA se originan solo en las celulares tumorales [11]. En tumores sólidos, las mutaciones somáticas se identifican en tejido obtenido por medio de una biopsia o resección quirúrgica. Sin embargo, cuando no es posible, se puede utilizar ADN circulante tumoral (ctDNA) [12,13].
El rol del estudio genético se ha ido ampliando en los últimos años, principalmente con la mayor disponibilidad de estudios clínicos en cánceres urológicos los cuales incorporan el análisis de distintas mutaciones para estudio y definición de mejor opción de tratamiento [2]. Sin embargo, en la práctica clínica habitual el uso del estudio genético ha sido subóptimo [6, 7], especialmente previo a la aprobación e incorporación en las guías clínicas de los inhibidores PARP [3].
Este capítulo abordará el estudio genético de los cánceres urológicos, enfocado en cáncer de próstata, carcinoma urotelial y carcinoma de células renales. Se discutirá el estudio de mutaciones germinales y somáticas, en quiénes realizar, qué genes evaluar y cómo realizar dicho estudio.
CÁNCER DE PRÓSTATA
Estudio de mutaciones germinales
a. ¿Quiénes?
10-15% de los pacientes con cáncer de próstata (CP) metastásico y 10% localizado tienen mutaciones germinales. 17% de los pacientes independiente de presencia de metástasis tiene alguna mutación genética, teniendo historia personal o familiar de cáncer de próstata. Las mutaciones más frecuentes son BRCA2, CHEK2, ATM, MUTYH, BRCA1, HOXB13, APC, MSH2, TP53 y PMS2 [14,15].
Según las recomendaciones actuales (Guía Cáncer de Próstata AUA-ASTRO 2025) todos los pacientes con cáncer de próstata metastásico al diagnóstico y posteriormente en progresión y/o castración resistencia debiesen tener estudio genético aunque no cumplan criterios de alto riesgo de tener una mutación [16, 17]. (Tabla 1)
| Cáncer de próstata metastásico independiente de status de resistencia | |
| Cáncer de próstata localizado | ≥2 Factores de alto riesgo:
|
| Histología ductal/intraductal o cribiforme | |
| Antecedentes personales de cáncer no prostático | |
| Historia familiar de cáncer de próstata <60 años o con muerte en papá, hermanos o hijos | |
| Historia familiar |
|
| Historia personal de cáncer de próstata y ancestros judíos Ashkenazis | |
Tabla 1. Recomendaciones a quiénes realizar estudio genético
b. ¿Qué genes?
Existen genes asociados con riesgo moderado a alto de predisposición hereditaria al cáncer [17, 22] (Tabla 2)
| Genes asociados a cánceres hereditarios mama y ovario | BRCA1, BRCA2 |
| Genes asociados a síndrome de Lynch | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM |
| Genes de alta prevalencia en células germinales de CP | APC, ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CDKN2A, CHEK2, FAM175A, GEN1, MRE11A, MSH2, MUTYH, NBN, NF1, PALB2, PMS2, RAD50, RAD51C, RAD51D, TP53 |
| Variante patogénica específica | HOXB13 (*Asociación exclusiva con CP) |
Tabla 2. Genes a evaluar en estudio genético germinal de cáncer de próstata
c. ¿Cómo realizar estudio?
Estudio genético de mutaciones germinales se realiza con muestras obtenidas de sangre periférica, saliva o células de mucosa oral. Se recomienda realizar consejería genética en un centro que cuente con especialista a cargo, aún no habiendo disponibilidad se recomienda realizar estudio genético germinal [18]. Ninguna de las guías clínicas ni consensos revisados sugiere actualmente el uso de secuenciación completa del exoma o del genoma.
Estudio de mutaciones somáticas
a. ¿Quiénes?
El panel de expertos de ASCO (American Society of Clinical Oncology) sugiere realizar estudio genético en todos los pacientes con cáncer de próstata metastásico para definir posibles tratamientos especialmente a la progresión de enfermedad y/o evolución a castración resistencia. Existe un 20-25% de pacientes con mutaciones BRAC1/2 en genes HRR que pueden ser detectadas tanto en estudio de mutaciones germinales como somáticas, en este escenario existe un potencial beneficio a inhibidores-PARP. La decisión de iniciar tratamientos con inhibidores-PARP hace necesario el estudio genético somático de los pacientes con CP, principalmente en progresión de enfermedad posterior a primera linea con nuevos agentes hormonales en castración resistencia [19]
b. ¿Qué genes?
Se recomienda que el panel de secuenciación somática incluya los siguientes grupos de genes, pudiendo haber superposición (Tabla 3)
| Genes HRR | BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, PALB2, FANCA, RAD51D, CHEK2, CDK12 |
| Genes MMR y biomarcadores relacionados con indicación de Pembrolizumab | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 |
| Inestabilidad microsatélite (MSI) y Carga mutacional tumoral (TMB) | |
| Genes asociados a valor pronóstico | AR, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, FANCA, FANCL, FOXA1, KRAS, PIK3CA, POLE, PTEN, RB1, SMAD4, SPOP, TP53 |
Tabla 3. Genes a evaluar en estudio genético somático de cáncer de próstata
c. ¿Cómo realizar estudio?
Las pruebas de mutación somática pueden llevarse a cabo mediante análisis en muestras de tejido tumoral (biopsia) o ADN circulante tumoral (ctDNA). Se recomienda obtener muestra sanguínea en el momento de progresión de la enfermedad cuando se utiliza ctDNA, ya que la cantidad de ctDNA suele ser insuficiente si existe respuesta a tratamiento. En pacientes con baja carga tumoral la biopsia de una lesión tumoral sigue siendo la opción diagnóstica más adecuada, dada su mayor sensibilidad [20]
CARCINOMA UROTELIAL
Estudio de mutaciones germinales
a. ¿Quiénes?
No se recomienda el estudio rutinario de mutaciones germinales en carcinoma urotelial, exceptuando aquellos casos en que exista sospecha clínica de Síndrome de Lynch, el cual se asocia a un aumento del riesgo de ciertos tipos de cáncer (colon, recto, estómago, vía biliar, intestino delgado, páncreas, endometrio y sistema nervioso central, entre otros) [21]. El Síndrome de Lynch tiene una mayor incidencia en carcinoma urotelial del tracto urinario alto (pelvis renal y uréter) en comparación a vejiga (9% vs 1% respectivamente), aún siendo esta la ubicación más frecuente en carcinoma urotelial [22, 23].
El Síndrome de Lynch es un alteración genética con un bajo diagnóstico cuando se presenta como cáncer urológico por lo que se debiese considerar la realización de estudio genético especialmente en pacientes con (1) carcinomas uroteliales de tracto urinario alto y (2) pacientes con cánceres del espectro de Lynch, o con hermanos, papás o hijos menores a 50 años con cánceres del aspecto de Lynch. Representa un 1-18% de riesgo a lo largo de la vida de desarrollar carcinoma urotelial (tracto urinario superior y vejiga combinados) [24, 25]
b. ¿Qué genes?
Genes relacionados a Lynch: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM gene [26]
c. ¿Cómo realizar estudio?
Ante la sospecha de Síndrome de Lynch en pacientes con carcinoma urotelial, se debiese realizar panel de genes por estudio NGS NGS para evaluar genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM [22, 23]. El análisis germinal se realiza con ADN obtenido de leucocitos en sangre periférica, saliva o células de cavidad oral. Análisis de MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 mediante tinción de inmunohistoquímica de tejido tumoral [27]
Estudio de mutaciones somáticas
El carcinoma urotelial es el tercer cáncer con mayor prevalencia de mutaciones somáticas, después del melanoma y cáncer pulmonar [28]; sin embargo, no existen tratamientos dirigidos bien establecidos para mutaciones genéticas específicas que se encuentren incorporadas en las guías clínicas
a. ¿Quiénes?
Estudio genético precoz en pacientes con carcinoma urotelial avanzado permite tomar decisiones sin retraso en tratamiento subsecuentes incluyendo ingreso a estudios clínicos. Estudio IMvigor010 no demostró impacto en sobrevida de Atezolizumab adyuvante, pero sí eficacia de tratamiento en pacientes con ctDNA en sangre periférica por lo que podría tener utilidad como marcador predictivo para selección de tratamiento. Las guías clínicas recomiendan el estudio genético somático en pacientes en etapa IVA y considerarlo en etapa IIIB [29, 30].
No existe consenso en estudio de pacientes con cáncer de vejiga no músculo invasor (NMIBC), sin embargo, estudio genético por NGS ha permitido identificar mutaciones en genes DDR siendo la mutación ERCC2 la más prevalente. Mutaciones ARID1A se asocian con fracaso a tratamiento BCG [31]
b. ¿Qué genes?
Las mutaciones genéticas más frecuentes en carcinoma urotelial (se presentan en CDKN2A (34%), FGFR3 (21%), PIK3CA (20%) y ERBB2 (17%) [32]. Tras la aprobación de Erdafitinib, terapia dirigida a alteraciones de genes de FGFR3/2 que mostró tasa de respuesta de 32.2% en estudio BLC2001, se comenzó a sugerir realizar estudio de mutaciones somáticas en pacientes con carcinoma urotelial avanzado [33](Tabla 4)
| Marcadores genéticos asociados con indicación de inhibidores de FGFR (Erdafitinib) | FGFR2, FGFR3 |
| Mutaciones genéticas frecuentemente asociadas a carcinoma urotelial | CDKN2A, PIK3CA, ERBB2 |
Tabla 4. Genes a evaluar en estudio genético somático de carcinoma urotelial.
c. ¿Cómo realizar estudio?
Fusión o mutación de genes FGFR2 or FGFR3 en tejido tumoral puede identificarse a través de PCR o NGS [33]
CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES
Estudio de mutaciones germinales
El carcinoma de células renales (CCR) puede originarse debido a mutaciones de un solo gen, ya sean hereditarias (2-8% casos) o germinales de novo [34, 35]. Se describe hasta un 38% de mutaciones germinales en CCR metastásico [36].
a. ¿Quiénes?
National Comprehensive Cancer Network guidelines, American Urological Association guidelines, y European Association of Urology guidelines, recomiendan estudio genético germinal y consejería genética en ciertos casos [37, 38] (Tabla 5 y 6)
| Tumores renales múltiples o bilateral |
| CCR en pacientes ≤46 años |
| Paciente con CCR y ≥1 pariente en primer o segundo grado con CCR |
Tabla 5. Pacientes en quienes realizar estudio genético germinal de carcinoma renal.
| Paciente con familiar directo con variante patogénica conocida o probable variante patogénica en un gen de susceptibilidad |
| Paciente con tumor de histología característica como papilar multifocal, CCR asociado a leiomiomatosis herditaria, HLRCC e histologías asociadas a síndrome de Birt-Hogg-Dube syndrome (cromófobo, oncocitoma y oncocítico híbrido) |
Tabla 6. Pacientes en quienes realizar consejería genética en carcinoma renal.
b. ¿Qué genes?
| Genes relacionados con síndromes hereditarios de CCR syndromes como Von Hippel-Lindau, carcinoma renal papilar hereditario, BHDS, esclerosis tuberosa complexa, HLRCC, síndrome predisposición tumoral BAP1 o síndrome de feocromocitma/paraganglioma hereditario | VHL, MET, FLCN, TSC1, TSC2, FH, BAP1, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD |
| Genes asociado a síndrome de Cowden, cáncer asociado a MITF, CHECK2 y de genes relacionados con síndrome de hiperparatiroidismo – tumor de mandíbula | PTEN, MITF, CHECK2, CDC7 |
Tabla 7. Genes a evaluar en estudio genético pacientes con carcinoma renal.
c. ¿Cómo realizar estudio?
Se recomienda NGS para evaluación de panel de genes en búsqueda de mutaciones germinales usando ADN genómico obtenido de sangre periférica o saliva.
Estudio de mutaciones somáticas
a. ¿Quiénes?
La caracterización de las mutaciones somáticas del CCR se ha realizado en el proyecto TCGA (The Cancer Genome Atlas), los distintos perfiles genéticos varían según los distintos subtipos histológicos [39]
Tipo Células Claras
El carcinoma renal de células claras (ccCCR) es el subtipo histológico más común (80% de los CCR). Las mutaciones somáticas más frecuentes son de VHL (60-70%), PBRM1 (40%), SETD2 (15%) y BAP1 (10%), estos genes están ubicado en el cromosoma 3p.21 y adyacentes entre ellos [40]. La mutación del gen de VHL es un factor clave en la angiogenesis y proliferación de las células tumorales en ccCCR, sin evidencia que sustente dicha mutación como factor pronóstico o predictivo de respuesta a inhibidores de receptor de factor de crecimiento endotelial tipo tirosina kinasa (VEGFR-TKIs). Datos obtenidos de NGS en estudio Checkmate-009 evidencian que mutaciones de PBRM1 se asocian con mejor respuesta a tratamiento y sobreviva en pacientes tratados con inmunoterapia. Mutaciones de genes BAP1, SETD2, TP53 y CDKN2A se asocian con peor pronóstico [40-42]. Pacientes tratados con inmunoterapia y que tienen mutaciones en genes DDR (CHEK2, ATM, MSH2, and MSH6) han mostrado tener mejor sobrevida [43].
Tipo Papilar
El subtipo papilar (10-15% casos) es la segunda histología más común. Sólo un 1% de los pacientes tienen mutaciones de gen VHL, mientras que mutaciones en genes de MET (8%) y CDKN2A (5%–18%) son más comunes. Estudios fase 2 han evidenciado respuesta a tratamiento a inhibidores de vía de señalización de MET (Crizotinib, Savolitinib y Foretinib) [39, 40]. Mutaciones CDKN2A se asocian a peor pronóstico
Cromófobo
El subtipo cromófobo representa un 5% de todos los casos de CCR, a diferencia del tipo células claras o papilar las mutaciones más comunes están en genes TP53(31%) y PTEN (8%). Este último se asocia a peor pronóstico. [39 – 40]
b. ¿Qué genes?
El panel de genes a analizar debe tener en consideración el subtipo de histología, frecuencia de mutaciones, significado pronóstico y asociación con respuesta a tratamiento. En este escenario se recomiendan paneles de genes que incluyan: VHL, PBRM1, SETD2, BAP1, TP53, CDKN2A, ARID1A, DNA damage repair genes (CHEK2, ATM, MSH2, MSH6), MET, PTEN
c. ¿Cómo realizar estudio?
Se recomienda NGS para evaluación de genes en estudio de mutaciones somáticas en carcinoma de células renales, usando ADN obtenido de tejido de primario o metástasis.
CONSEJERÍA GENÉTICA
Existen variantes germinales patogénicas en genes con alta penetrancia teniendo un importante rol en al menos 5-10% de los cánceres y en más de 50 síndromes de cánceres hereditarios. Realizar el estudio genético en estos síndromes otorga informaciôn sobre el riesgo de cáncer y puede utilizarse para diseñar un plan personalizado que permita ayudar a mitigar el riesgo [44].
La práctica clínica de la consejería genética ha experimentado rápidos cambios en los últimos años, al ir aumentado el número de pacientes que requieren acceso a estudios genéticos para orientar la toma de decisiones a su vez aumentan los pacientes candidatos a consejería genética.
Es de gran importancia integrar la consejería genética al equipo multidisciplinario en cánceres urológicos ya que permite mejorar las derivaciones y optimizar el estudio genético (germinal y/o somático) a realizar según el tipo de cáncer y el contexto en el que se presenta. Esto contribuye no sólo a la detección temprana de los distintos tipos de cáncer en el paciente sino también en su familia, y a generar estrategias de prevención.
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