Cáncer de vía urinaria alta

EPIDEMIOLOGÍA

El cáncer de vía urinaria alta (CVUA) es considerado una neoplasia de rara ocurrencia. Los tumores de pelvis renal constituyen alrededor del 10% de los tumores renales y menos del 5% de los tumores uroteliales. Los tumores ureterales por su parte se presentan aún con menos frecuencia, con una relación de 1:4 con respecto a los tumores de pelvis renal. La incidencia global del CVUA es difícil de precisar debido a que los registros poblacionales frecuentemente no han diferenciado esta entidad de otros tumores renales. Sin embargo, se estima en 1-2/100.000 habitantes¹.

En Chile existen cifras precisas a partir de tres registros poblacionales de cáncer – Antofagasta, Biobío y Los Ríos. En ellos, la incidencia varía entre 0,2 a 1,6/100.000 en hombres y 0,1 a 0,9/100.000 en mujeres, siendo significativamente más elevada en Antofagasta^2,3. Asimismo, al igual que en las cifras globales, los hombres son más afectados que las mujeres con una proporción de 2:1.

La incidencia del CVUA ha presentado un leve aumento en las últimas décadas como consecuencia de la introducción de mejores métodos diagnósticos con imágenes axiales y técnicas endoscópicas, además del aumento de la expectativa de vida, tomando en cuenta que la mayor cantidad de CVUA se presenta en la octava y novena década de la vida¹.

Otra razón relevante para este aumento de incidencia es también la mayor sobrevida de pacientes con cáncer de vejiga (CV). La importancia de lo anterior se basa en que en hasta el 15% del CVUA existe un CV simultáneo y que entre el 20 y 50% desarrolla una recidiva intravesical en el seguimiento⁴. Sin embargo, el CVUA se presenta en hasta un 60% con un patrón invasor (≥T2) a diferencia de solamente un 15-25% del CV. Por otro lado, entre 1 y 6% de los pacientes tratados con cistectomía radical presentan un CVUA en el seguimiento, la mayoría de ellos antes de 5 años^4,5. Cabe mencionar también que pacientes requiriendo cateterismo ureteral durante el tratamiento de un CV presentan un riesgo aumentado de recidiva en el tracto urinario alto⁶.

ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

Existen numerosos factores etiológicos en el CVUA, tanto hereditarios como ambientales. Gran parte de ellos son similares al cáncer de vejiga, sin embargo existen algunos específicos para el CVUA.

El factor ambiental más relevante, al igual que en vejiga, es el tabaquismo, presente en aproximadamente el 65% de los casos, elevando el riesgo entre 2,5 y 7 veces⁷. Este riesgo es dosis-dependiente, teniendo también un significativo impacto en pronóstico, con desenlaces inferiores⁸. Por otro lado, la disminución del riesgo con la cesación del hábito es incierta.

La nefropatía por ácido aristolóquico se asocia de manera significativa y específica al desarrollo de CVUA mediante mutaciones del gen p53, con un riesgo estimado de 50-100 veces. Esta etiología es común a distintos fenómenos epidemiológicos del CVUA asociados a ingesta de distintos vegetales conteniendo este tóxico, siendo más relevante en el Danubio oriental en Europa a partir del consumo de semillas presentes en la cosecha de trigo (Nefropatía de los Balcanes) y en Asia (China y Taiwán) a partir del consumo de hierbas medicinales con el mismo tóxico⁹.

Las aminas aromáticas, presentes históricamente en la industria textil, carbonífera, química y de plásticos, han sido relacionadas de manera consistente con el CVUA, con un riesgo estimado (OR) de 8 luego de al menos 7 años de exposición¹⁰. La latencia hasta el desarrollo de la enfermedad es de aproximadamente 20 años. La relevancia de esta exposición laboral ha ido decayendo en los últimos 40 años como consecuencia de diversas medidas de protección en los lugares de trabajo¹⁰.

Desde el punto de vista genético, se han identificado dos polimorfismos asociados de manera significativa a la ocurrencia de la enfermedad, específicamente en enzimas involucradas en el metabolismo de carcinógenos asociados¹¹. Por otro lado, la variante familiar del CVUA se asocia al cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis, también conocido como Síndrome de Lynch, causado por mutaciones en genes de mecanismos de reparación de ADN (Mismatch repair). Debe sospecharse en pacientes <60 años al momento del diagnóstico, o bien en caso de antecedentes personales o familiares de algún tumor del espectro del síndrome (colon, endometrio, estómago, ovario, etc.)¹². Aquellos pacientes con CVUA con sospecha de Lynch, deben ser derivados a consejería genética y estudio de ADN de línea germinal.

Finalmente, y muy relevante en nuestro país, la exposición a arsénico constituye también un significativo factor de riesgo para el desarrollo de CVUA. Inicialmente observado en Taiwán (pero con el confundente de la enfermedad del pie negro, endémica en la isla¹³), es sin embargo en Antofagasta donde es evidente una asociación. De las 257 muertes por CVUA en Chile entre 1990 y 2016; 81 (34%) ocurrieron en Antofagasta, donde vive solamente el 3.5% de la población del país, siendo de esta manera 17 veces más elevada en esta región¹⁴. De esta manera, es mandatorio incorporar este antecedente en la evaluación de pacientes con sospecha de cáncer de urotelio.

CLASIFICACIÓN

La morfología del CVUA es equivalente al del cáncer de vejiga, siendo más del 95% de origen urotelial. De esta manera, está incluida en la clasificación OMS para tumores del tracto urotelial del año 2022, la cual ha sido adoptada por las sociedades científicas más importantes como el estándar¹⁵. Dentro de las ventajas destacan la terminología uniforme con criterios detallados para condiciones preneoplásicas y grados tumorales. Desde el punto de vista clínico se confirma la eliminación de categorías ambiguas del sistema OMS de 1973 (grado 1 a 2; grado 2 a 3)¹⁶.

La clasificación reconoce neoplasias uroteliales no invasoras (carcinoma in situ urotelial, carcinoma papilar urotelial no invasor de bajo grado, carcinoma papilar urotelial de alto grado, neoplasia urotelial de bajo potencial maligno, papiloma urotelial, papiloma urotelial invertido, proliferación urotelial de potencial maligno incierto y displasia urotelial) y el carcinoma urotelial infiltrante. Éste último se asocia en aproximadamente un 25% a subtipos histológicos (adenocarcinoma, células escamosas, escamoso, micropapilar, células pequeñas, etc.). Al igual que en cáncer de vejiga, en general confieren un pronóstico desfavorable.

La etapificación del CVUA está basada en el sistema TNM, que a su vez clasifica el CVUA en seis grupos pronósticos (Tablas 1 y 2)¹⁷.

T – Tumor primario
TX	Tumor primario no puede ser evaluado
T0	Sin evidencia de tumor primario
Ta	Carcinoma papilar no invasor
Tis	Carcinoma in situ (tumor plano)
T1	Tumor infiltra tejido subepitelial
T2	Tumor infiltra músculo
T3	Tumor infiltra tejido graso peripiélico o parénquima renal (pelvis renal) o grasa periureteral (uréter)
T4	Tumor infiltra órganos adyacentes o grasa perirrenal más allá de parénquima renal
N – Linfonodos regionales
NX	Linfonodos regionales no pueden ser evaluados
N0	Sin evidencia de Linfonodos regionales
N1	Metástasis solitaria en linfonodo de ≤ 2cm
N2	Metástasis solitaria linfonodo > 2cm o bien múltiple
M – Metástasis a distancia
M0	Sin metástasis a distancia
M1	Metástasis a distancia

Tabla 1. TNM del Cáncer de Vía Urinaria Alta (2017)

Etapa 0a	Ta N0 M0
Etapa 0is	Tis N0 M0
Etapa I	T1 N0 M0
Etapa II	T2 N0 M0
Etapa III	T3 N0 M0
Etapa IV	T4 N0 M0 Tx N1/2 M0 Tx Nx M1

Tabla 2. Etapas de la AJCC

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Síntomas

El síntoma más frecuente es la hematuria (60-80% de casos), asociándose otras manifestaciones clínicas (dolor en flanco, anorexia, pérdida de peso) en general a enfermedad más avanzada. Por otro lado, entre 15 a 33% de los casos se presenta como un diagnóstico incidental, si bien <1% de los casos de hematuria corresponden a CVUA^18,19.

Estudio diagnóstico

El diagnóstico del CVUA se basa en una combinación de exámenes de laboratorio (función renal y hemograma como mínimo), imágenes y evaluaciones endoscópicas con o sin citología urinaria y/o marcadores tumorales. Estas herramientas juegan un rol clave en la estratificación de riesgo y también en la decisión terapéutica.

La urografía por tomografía computarizada (TC) – Uro TAC en nuestro país – es actualmente la técnica de imagen más precisa para el diagnóstico del CVUA, siendo de esta manera considerada como el estándar (Figuras 1 y 2)²⁰. La TC puede ayudar además a predecir la etapa T del tumor primario (precisión hasta del 88%), siendo útil en la detección de metástasis regionales y a distancia (para esto último debe incluirse siempre una TC de Tórax)²¹. Sin embargo, presenta deficiencias en la detección de lesiones planas y tumores <3mm (hasta 40% de sensibilidad), casos en los cuales habitualmente es necesaria una evaluación endoscópica complementaria²². La TC con emisión de positrones (PET) constituye una alternativa promisoria para la evaluación de metástasis a distancia, con una sensibilidad superior a la TC convencional en estudios iniciales (85 vs. 50%), sin embargo requiere más validación para recomendar su uso rutinario en el estudio del CVUA²³. Puede ser considerada en pacientes con función renal alterada que impida utilización de medio de contraste yodado.

Fig. 1. Imagen axial de TC con CVUA en cáliz inferior derecho

Fig. 2. Imagen axial de TC con CVUA en uréter derecho

La resonancia magnética constituye una alternativa a la TC en caso de contraindicaciones a ésta (insuficiencia renal, alergia a medio de contraste yodado). Sin embargo, su sensibilidad parece ser inferior a la TC (entre 63 y 86%; 75% para lesiones <2cm), aunque con cierta superioridad en la evaluación del uréter^24,25. Por otro lado, debe considerarse que en pacientes con tasa de filtración glomerular <30 ml/min está igualmente contraindicada por eventual nefrotoxicidad, siendo de esta manera un recurso limitado.

La cistoscopía es componente mandatorio en todo estudio diagnóstico del CVUA en atención a la frecuente asociación con cáncer de vejiga. Con respecto a la citología urinaria, si bien no existe tanta evidencia como en vejiga y la precisión es inferior, con sensibilidades entre 43 y 78%, constituye igualmente una herramienta relevante, al tener una buena correlación con tumores de alto grado, en especial carcinoma in situ²⁶. Es justamente en la detección de estos tumores donde las imágenes muestran mayores problemas. Para lograr esta buena correlación, debe ser obtenida de manera selectiva en la vía urinaria alta mediante cateterismo o bien durante una Ureterorrenoscopía sin manipulación previa, lo cual disminuye de manera significativa la tasa de falsos positivos²⁷.

La utilización de hibridación con fluorescencia in situ (FISH) también ha sido planteada en el estudio del CVUA. Sin embargo, su pobre valor predictivo positivo (23%) desaconseja su uso a la espera de mayor evidencia²⁸.

El diagnóstico endoscópico del CVUA mediante ureterorrenoscopía flexible (URS flex) está indicado en aquellos casos, en los cuales el estudio con UroTAC no permite un diagnóstico de certeza o una estratificación de riesgo adecuada. La URS flex permite la visualización directa de todo el uréter y el sistema colector intrarrenal. Además, posibilita la toma de muestras para citología urinaria directamente desde el tracto superior afectado y de tejido sospechoso para análisis histopatológico²⁹.

Dado que el estadio tumoral y el grado histológico son los principales factores pronósticos del CVUA, es de gran relevancia determinarlos en forma veraz. El rendimiento de la URS flex, incluyendo biopsia y citología, es bajo en cuanto a la etapificación local (T). En cambio, la determinación del grado histológico mediante biopsia ureteroscópica es bastante más precisa. De hecho, la comparación entre el resultado histopatológico de la ureteroscopía vs. la nefroureterectomía radical (NUR) en distintos estudios muestra una correlación de sólo 43-60% para el estadio tumoral y de 87-93% para el grado histológico^30,31.

La combinación de múltiples variables, como grado histológico y citología obtenidos por URS flex, localización, arquitectura tumoral y presencia o ausencia de hidronefrosis en imágenes, ha demostrado tener un mayor valor predictivo en algunas publicaciones. Así, la suma de una biopsia endoscópica con CVUA de alto grado, citología positiva más hidronefrosis predice un tumor músculo invasor en 89% y no órgano confinado en 73%^32,33.

El diagnóstico preciso de un CVUA mediante URS flex es esencial cuando se requiere planificar un tratamiento conservador, como es el caso en pacientes con función renal global disminuida o riñón único. La presencia, el aspecto macroscópico, la multifocalidad y el tamaño de lesiones sospechosas pueden ser evaluados mediante la inspección endoscópica²⁹. En la actualidad, se utilizan rutinariamente ureteroscopios flexibles digitales, tanto desechables como reutilizables, con diámetro externo de 7,5Fr. Esto permite el acceso primario (sin catéter doble-jota previo) en más del 97% de los pacientes y ofrece una excelente calidad óptica³⁴.

La técnica de URS flex para el diagnóstico de CVUA merece algunas consideraciones especiales. Cada vez que sea posible debería intentarse una inspección inicial «sin tocar» el uréter previamente. Es decir, sin introducir una guía hasta la pelvis renal antes de iniciar la ureteroscopía. Esto permite visualizar lesiones a lo largo de todo el uréter y en el sistema colector intrarrenal sin artefactos o hemorragia potencialmente causados por la manipulación previa (Figura 3). Sin embargo, para acceder al tracto superior, suele ser necesario dilatar al menos el orificio ureteral y el uréter distal con un ureteroscopio semirrígido o un dilatador (secuencial, coaxial o balón) sobre una guía apenas insinuada para poder avanzar luego el instrumento flexible sin dificultad (Video URS «no touch«).

Fig. 3. Imagen endoscópica de CVUA de pelvis renal

Durante la URS flex diagnóstica debería registrarse detalladamente el hallazgo de lesiones sospechosas, indicando localización, número y tamaño aproximado. Además, es necesario describir su aspecto (plano, sésil, pediculado) y la impresión macroscópica de corresponder a una lesión de bajo o alto grado. Idealmente, debe tomarse muestra para citología localizada, ya sea mediante lavado (con jeringa y solución salina) o cepillo para citología, cuya punta luego se corta y envía a análisis. Las lesiones sospechosas deberían ser biopsiadas con pinzas de biopsia endoscópicas o con un canastillo de nitinol de 4 hebras. Esto resulta relativamente sencillo con lesiones papilares y de mayor volumen, pero puede ser bastante dificultoso ante lesiones planas, muy pequeñas o en localizaciones que no permiten abordar la lesión de frente. De todos modos, el tamaño de las muestras obtenidas habitualmente es muy pequeño, por lo que es recomendable tomar más de una muestra. Existen diferentes pinzas de biopsia disponibles en el mercado, siendo posible la obtención de muestras de mayor tamaño con ciertas pinzas que requieren ser cargadas en forma retrógrada en el ureteroscopio (Video URS con biopsia)³⁵.

La aplicación de tecnologías avanzadas para una mejor visualización, como «narrow band imaging» (NBI), diagnóstico fotodinámico (PDD) o variaciones del espectro de la luz incorporadas en ciertos equipos, pueden aumentar el rendimiento diagnóstico³⁴. La tomografía óptica coherente y la endomicroscopía confocal mediante láser han demostrado en forma preliminar proporcionar imágenes in vivo de la arquitectura y extensión tumoral con buena correlación con la histopatología final en cuanto a grado e incluso estadio tumoral, pero su uso no es aún rutinario en la práctica clínica^35,36.

Existe amplia evidencia de una mayor probabilidad de recurrencia intravesical luego de una URS flex diagnóstica por CVUA. Este riesgo parece ser menor al utilizar una vaina de acceso ureteral. El hecho de insertar un catéter doble-jota o haber realizado una biopsia ureteroscópica no parece influir en dicho riesgo^37,38. Parece razonable la instilación intravesical de una dosis única de un agente quimioterapéutico en el postoperatorio inmediato, por ejemplo Gemcitabina 2g (en 50ml de solución salina), para reducir el riesgo de recurrencia intravesical. Sin embargo, aún hacen falta estudios prospectivos que confirmen el real impacto de esta conducta.

En resumen, la URS flex diagnóstica para el CVUA es un procedimiento bien establecido, útil y seguro, cuyo mayor aporte consiste en aumentar la certeza diagnóstica cuando las imágenes no son concluyentes y planificar un tratamiento endoscópico conservador.

FACTORES PRONÓSTICOS PREOPERATORIOS

La determinación de pronóstico previo a la decisión terapéutica es crucial en el CVUA, tomando en consideración el agresivo carácter de la enfermedad. Para este efecto, distintos factores pronósticos preoperatorios, es decir previos al tratamiento quirúrgico definitivo (p.ej. NUR), permiten la estratificación de los pacientes en bajo y alto riesgo.

Características del paciente

La edad avanzada ha demostrado ser un significativo factor pronóstico negativo para sobrevida en numerosos estudios, con HR de hasta 2.5 para >80 años⁴². Sin embargo, la edad cronológica por sí sola nunca debiera imposibilitar un intento de tratamiento curativo. Por otro lado, sexo y raza han sido consistentemente descartados como factores pronósticos relevantes³⁹.

El tabaquismo se asocia de manera significativa con recurrencia y mortalidad en el CVUA, como ha sido demostrado en un reciente metanálisis de 2.259 pacientes (HR 1.57 y 1.53 respectivamente)⁴⁰. En otro estudio, se observó que la cesación del hábito iguala el riesgo mortalidad con no fumadores luego de aproximadamente 10 años⁴¹. De esta manera, el tabaquismo no solamente es el factor de riesgo más relevante para la ocurrencia de CVUA, sino que también constituye el factor pronóstico prevenible por excelencia. Esto reafirma la relevancia de la consejería de cesación en el manejo del cáncer. Es conocido que el diagnóstico es un momento que se presta para una conducta activa en ese sentido, haciendo necesario un rol más activo del urólogo en esta tarea.

Características del tumor

Dentro de las características del tumor, las más relevantes en el preoperatorio son la presencia de alto grado tumoral en la biopsia por ureteroscopía y/o en la citología urinaria selectiva (ver sección de estudio diagnóstico endoscópico), la presencia de hidronefrosis⁴², multifocalidad⁴³ y arquitectura sésil⁴⁴. Todas ellas se asocian de manera significativa a desenlaces inferiores, ya sea enfermedad avanzada y/o menor sobrevida³⁹.

Por otro lado, diversos estudios han mostrado asociación de tumores mayores a 3 ó 4 cms con un mal pronóstico. Sin embargo, este factor requiere mayor validación, ya que tumores Ta pueden en teoría alcanzar un gran tamaño con bajo riesgo de progresar a tumores invasores³⁹. La localización (uréter vs. pelvis renal) ha sido materia de controversia al no existir resultados consistentes en las distintas series y actualmente no es considerado un factor relevante³⁹. El estadío cT, si bien se asocia significativamente con pronóstico, puede ser difícil de determinar en el preoperatorio debido a las limitaciones de los estudios de imágenes y de la biopsia endoscópica (ver estudio diagnóstico). Finalmente, y de manera más reciente, una revisión sistemática de más de 12.000 pacientes reveló una significativa asociación de la presencia de subtipos histológicos, en especial el micropapilar y/o escamosa/glandular, con una menor sobrevida específica y global⁴⁵.

De acuerdo a lo anterior, los pacientes pueden ser catalogados como de alto y bajo riesgo, como de hecho lo hacen las guías clínicas en la actualidad. Sin embargo, debe considerarse que todas estas recomendaciones están basadas en datos retrospectivos con un bajo nivel de evidencia, dificultando de esta manera la toma de decisión. Existe una urgente necesidad de confirmación de estos datos con estudios prospectivos.

En las guías de la EAU, la enfermedad de bajo riesgo se define como un tumor único, unifocal, <2 cm, con citología y biopsia de bajo grado y sin aspecto invasor en TC, siendo necesaria la presencia de todos ellos²⁹. En estos casos se recomienda proceder con alguna modalidad de tratamiento conservador (manejo endoscópico, percutáneo o cirugía segmentaria). Por otro lado, se considera de alto riesgo a un paciente que presente alguno de los siguientes factores: citología o biopsia con alto grado, >2cms, multifocal, con hidronefrosis o subtipo histológico. En estos caso, se recomienda proceder con NUR²⁹.

Las guías de la AUA agregan una subdivisión en cada categoría, incluyendo tumores de bajo grado multifocales y con hidronefrosis en la categoría ‘favorable’ del bajo riesgo. No consideran el tamaño tumoral como factor, lo cual es razonable considerando la ausencia de un estándar para definir ello⁴⁶.

TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD LOCALIZADA

Tratamiento endoscópico y percutáneo

 

En tumores de bajo riesgo (véase pronóstico y estratificación de riesgo) las diferentes opciones de tratamiento con preservación de nefrones tienen globalmente resultados oncológicos equivalentes a la NUR, sin los riesgos particulares y la pérdida de función renal asociados a esta última⁴⁷. Dentro de las modalidades conservadoras el tratamiento endoscópico, mediante abordaje retrógrado (URS flex) o anterógrado (percutáneo), puede ser utilizado para tratar tumores del tracto superior. La URS flex tiene la ventaja de mantener un sistema cerrado con muy bajo riesgo de diseminación por fuera del sistema colector (salvo en casos de perforación). En cambio, se ha descrito siembra tumoral a nivel del trayecto en casos tratados por vía percutánea, por lo cual existe actualmente una tendencia al abandono de esta práctica⁴⁸.

La terapia endoscópica del CVUA mediante URS flex debe considerar los siguientes aspectos:

• Debe realizarse idealmente al mismo tiempo que la ureteroscopía diagnóstica, luego de completar los pasos descritos para ésta, siempre y cuando se trate de un tumor clínicamente catalogado como de bajo riesgo.
• Se requiere contar con experiencia en endourología y disponibilidad de instrumental adecuado, específicamente ureteroscopio flexible y un generador de láser.
• Debe evaluarse la factibilidad de tratar en forma completa el tumor objetivo, mediante resección y/o ablación, en uno o más procedimientos.
• Luego de la ablación endoscópica se recomienda una ureteroscopía de revisión dentro de 6-8 semanas del procedimiento inicial⁴⁹
• Posteriormente, se requiere de seguimiento estricto con cistoscopía y UroTAC en todos los casos, además de ureteroscopía con citología en tumores de alto grado (véase seguimiento).
• Los pacientes deben contar con el debido consentimiento informado para esta modalidad de tratamiento y estar en condiciones de adherir al seguimiento²⁹.

En la actualidad, el principal láser utilizado para esta terapia es el holmio, dada su efectividad y seguridad (profundidad de penetración=0,5mm), aunque también se ha reportado el uso de láser de fibra de tulio (Figura 4). Los parámetros habitualmente utilizados para la ablación mediante láser Ho:YAG son energía de 0,6-1J y frecuencia de 10Hz. Luego de la ablación, rutinariamente se introduce un catéter doble jota, el cual se mantiene por al menos 1 semana⁵⁰.

Fig. 4. Ablación de CVUA de pelvis renal mediante láser Ho:YAG

La instilación de BCG o agentes quimioterapéuticos en el tracto superior ha sido estudiada, sin embargo, no existe evidencia suficiente para su aplicación rutinaria^29,51. Sin embargo, un reciente ensayo clínico evaluó la quimioablación del CVUA de bajo grado y de <15mm mediante la instilación de un gel termosensible de Mitomicina en forma retrógrada a través de un catéter ureteral en 6 sesiones semanales de inducción, con eventuales instilaciones de refuerzo, obteniendo tasas de respuesta completa inicial y libre de recurrencia a un año de 71 y 56% respectivamente⁵².

En suma, la sobrevida cáncer específica para pacientes con tumores de bajo riesgo tratados en forma endoscópica con URS flex y ablación mediante láser es equivalente a la de aquellos tratados mediante NUR. Sin embargo, aún para tumores de bajo grado, el riesgo de recurrencia intravesical aumenta por el hecho de realizar una ureteroscopía, tal como fue explicado en la sección previa. Por otro lado, existe evidencia que indica que la sobrevida global para pacientes con CVUA de bajo riesgo tratados endoscópicamente podría ser inferior a la observada tras una NUR en aquellos pacientes con tumores de más de 15mm⁵³.

Cirugía segmentaria – Ureterectomía distal

En caso de que el tumor sea de uréter distal y de bajo riesgo, se puede realizar cirugía segmentaria con una Ureterectomía distal con reimplante ureteral. Lo mismo es planteable en tumores de alto riesgo con necesidad de preservar el riñón⁴⁷. Al igual que la NUR, el abordaje abierto, laparoscópico o robótico son válidos y se pueden acompañar con linfadenectomía si está indicada.

Nefroureterectomía radical

La NUR abierta con resección del manguito vesical es el tratamiento estándar para el CVUA de alto riesgo. Debe seguir los principios oncológicos quirúrgicos: prevenir siembra tumoral evitando la transgresión de la vía urinaria durante la cirugía⁵⁴. Incluye la resección del uréter distal hasta el orificio ureteral, ya que en este punto existe un alto riesgo de recurrencia⁵⁵. Se han desarrollado distintas técnicas para la mencionada resección, incluyendo abordajes como el laparoscópico completo o técnicas endoscópicas tales como la técnica de destechamiento ureteral y o la técnica del “tirón” modificada. Todas ellas son comparables a la cirugía abierta con resección del uréter distal y del manguito vesical. Sin embargo, las endoscópicas han sido paulatinamente abandonadas ante el riesgo de recidiva tumoral en el retroperitoneo⁵⁶.

En un esfuerzo por reducir el carácter invasivo del procedimiento, la tecnología y las innovaciones de la nefrectomía laparoscópica se han aplicado a la nefroureterectomía laparoscópica, que se realizó por primera vez en 1991⁵⁷. Numerosos estudios retrospectivos han demostrado que este procedimiento tiene una menor morbilidad postoperatoria. Posteriormente, estudios prospectivos randomizados confirmaron que el abordaje laparoscópico ofrece un control oncológico equivalente a la cirugía abierta^58,59. Más recientemente, el abordaje robótico ha mostrado resultados comparables a la cirugía laparoscópica⁶⁰.

De hecho, en una reciente revisión sistemática incluyendo ocho ensayos comparativos con 37.984 pacientes⁶¹, el abordaje robótico se asoció con una estadía hospitalaria significativamente más corta (diferencia de medias ponderada [DMP] de -1,63; IC 95% -2,90;-0,35; p=0,01), menor pérdida de sangre (DMP 107,04 ml; IC 95 % -204,97;-9,11; p=0,03), menos complicaciones graves (OR 0,78; IC 95 % 0,70-0,88; p<0,0001) y menos ocurrencia de margen quirúrgico positivo (OR 0,33; IC 95%; 0,12-0,92; p=0,03). Sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en cuanto a la duración de la cirugía, las tasas de transfusión, la tasa de disección linfonodal, el número de linfonodos resecados, las complicaciones generales, la sobrevida global, la sobrevida específica para cáncer, la sobrevida libre de recurrencia y la sobrevida libre de progresión. De esta manera, la NUR robótica parece ofrecer ventajas con respecto a la NUR abierta en cuanto a la duración de la hospitalización, la pérdida de sangre, las complicaciones postoperatorias y márgenes positivos, a la vez que proporciona resultados oncológicos comparables en pacientes con CVUA.

Existe cierto debate acerca de los abordajes, tales como el transperitoneal, retroperitoneal o con asistencia manual, sin embargo ninguno de ellos ha destacado de manera evidente sobre el otro, ofreciendo todos menor morbilidad en comparación con la alternativa abierta. De esta manera, el abordaje escogido depende en gran medida de factores del paciente y de la experiencia del cirujano.

La cirugía mínimamente invasiva (laparoscópica o robótica) del CVUA exige ciertas medidas con el objetivo de evitar siembra tumoral en retroperitoneo y en las zonas de inserción de los trócares, y de esta manera mantener los principios oncológicos de la cirugía⁶². Las más relevantes son evitar el ingreso a la vía urinaria, evitar el contacto directo de los instrumentos con el tumor, evitar morcelamiento de la pieza y extraer todo en bloc en una bolsa. De hecho, las guías clínicas de la EAU no recomiendan su uso en tumores avanzados y de gran volumen (cT3-T4 y/o cN+ cM+) ante la dificultad de cumplir con lo anteriormente mencionado^29,63.

Linfadenectomía

Los templados de disección de la Linfadenectomía para el CVUA no están claramente definidos. El rendimiento es mayor en tumores cT2-T4 con cerca del 16% de pN+, confirmándose de esta manera que esta probabilidad aumenta con mayor estadío cT. Los templados descritos por Kondo de acuerdo a la localización del tumor son uno de los modelos más considerados por la comunidad urológica (Figura 5)⁶⁴.

Fig. 5. Templados de linfadenectomía de acuerdo a la localización del CVUA (modificado de referencia #63)

Técnica de la NUR laparoscópica

Se posiciona al paciente decúbito lateral de acuerdo con el lado del tumor, con un leve quiebre de la mesa por sobre la cadera, teniendo dentro de nuestro campo estéril acceso a la uretra. Se instala así una sonda uretrovesical, la cual permite drenaje vesical y hacer pruebas para verificar que el cierre de la vejiga sea hermético.

Debe elevarse la cadera, flanco y hombro ipsilaterales y llevar el brazo ipsilateral por encima de la mesa, depositándolo en una piernera, protegido con una almohadilla, o bien dejarlo flexionado frente a la cara del paciente sobre una almohada. El uso de un rollito axilar puede ser útil. El paciente debe fijarse con cuidado a la mesa mediante cinta adhesiva de tela, que se dispone en el tórax y otra en la cadera (dejando espacio al acceso uretral)

Como este abordaje es preferentemente por vía abdominal, el cirujano y el ayudante se sitúan por el lado abdominal del paciente y los equipos (torre laparoscópica, electrobisturí eléctrico para energía monopolar y bipolar y/u otra consola con energía, aspiración/irrigación) por el dorso del paciente.

Se instalan 5 trócares a derecha (el suplementario es para elevar y suspender el hígado) y a izquierda 4 trócares (Figuras 6A y B). El abdomen se insufla con una aguja de Veress en el flanco a operar a una presión intra abdominal entre 12 y 15 mm de Hg. El primer trocar de 12 mm se introduce a nivel paraumbilical levemente por sobre el ombligo, de preferencia con trocares con visión y óptica de 0º. Luego, bajo visión intraperitoneal se instalan en triangulación un trocar en hipocondrio y otro en flanco para ser usados por el cirujano además de otro trocar en la fosa ilíaca respectiva para ser usado por el ayudante, quien tendrá la cámara y este acceso para favorecer la exposición del cirujano. A la derecha se coloca un trocar a nivel de la apófisis xifoides. El hígado se eleva con una pinza con fijación.

A B

Fig. 6. Ubicación de trócares de NU laparoscópica A) derecha y B) izquierda

Tras la instalación de los trócares, la mesa se inclina para colocar al paciente en una posición de flanco. El peritoneo parietal se incide en la línea de Toldt, lo que permite movilizar y desplazar el mesenterio del colon en sentido medial a la aorta en el lado izquierdo y a la vena cava en el derecho. En la disección del lado derecho, la incisión se prolonga desde los vasos ilíacos hasta la reflexión hepática, realizando la maniobra de Kocher, exponiendo el duodeno, y desplazándolo hacia medial, identificándose la vena cava. En el lado izquierdo, la incisión se extiende en sentido cefálico hasta la reflexión esplénica. Los ligamentos colorrenales se seccionan para permitir mayor movilización del colon, separándolo del polo inferior del riñón. Las inserciones laterales de la fascia de Gerota deben dejarse para que el riñón no caiga en sentido medial durante la disección del hilio renal.

Luego en ambos lados se ubica el uréter a nivel del polo inferior del riñón y se asciende la disección hacia el hilio renal, manteniendo un margen amplio de tejido si se conoce o se sospecha la existencia de un tumor ureteral invasivo. Al lado izquierdo junto con la identificación del uréter, se identifica la vena gonadal, y ambos elementos se elevan con una pinza por el ayudante y al seguir la vena gonadal hacia cefálico ubicamos la vena renal izquierda. A la derecha esta maniobra no es posible, or lo tanto se realiza disección por la cara externa de la vena gonadal, llegando a la vena cava y de ahí ubicando la vena renal derecha. En ambos lados se diseca la arteria renal que está por detrás y arriba de la vena. La arteria renal es ligada y seccionada. La vena renal de preferencia es doblemente ligada y en aquellos casos con una vena muy ancha se utiliza sutura mecánica tipo vascular. En el lado izquierdo se liga y corta la vena suprarrenal y gonadal y si es necesario deben seccionarse venas lumbares para así tener un mejor acceso al control de la arteria renal izquierda.

Se libera el polo superior del riñón, en ambos lados se preserva la glándula suprarrenal, luego se libera la porción lateral del riñón y el polo inferior para completar la nefrectomía. Previo a liberar el uréter hasta la vejiga se completa la linfadenectomía de acuerdo con los templados descritos. Se prosigue con la disección del uréter hacia distal. Se accede a espacio prevesical, se secciona el conducto deferente en el varón o el ligamento redondo en la mujer para permitir una disección posterior más sencilla. Se libera el uréter hasta su inserción vesical realizando un manguito de vejiga que incluye el orificio ureteral. Previo a abrir la vejiga es conveniente ligar el uréter para evitar extravasación de orina.

En el trayecto pélvico del uréter debe ponerse atención en controlar vasos ureterales que nacen de los vasos ilíacos comunes, en especial de la porción inferior de la arteria vesical inferior y ramas de la uterina. Antes de acceder a la vejiga existen dos métodos para el manguito vesical. Una es la disección completa por vía laparoscópica. Luego se sutura vejiga, teniendo mucho cuidado de no dañar el orificio ureteral contralateral, siendo eventualmente necesaria la realización de una cistoscopia flexible. Se extrae toda la pieza en bloc en una bolsa a través de una incisión de Pfannenstiel y se verifica una correcta cistorrafia instilando suero fisiológico por la sonda uretrovesical. Se retiran los trócares bajo visión directa, siendo conveniente cerrar la aponeurosis de los trócares de 12 mm, para evitar hernias. Si no se está familiarizado con sutura intracorpórea, se puede proceder con una incisión de Gibson. Se diseca en forma abierta el uréter hasta la vejiga con todo su trayecto intramural. Al traccionarlo se forma un triángulo donde se pone un ángulo curvo, cortando con tijera el manguito vesical y suturando por debajo del ángulo. De esta manera no se abre la vejiga y no hay extravasación de orina. Se extrae toda la pieza en bloc.

Las complicaciones relacionadas con la NUR son similares a las de otros procedimientos laparoscópicos abdominales. Entre las complicaciones intraoperatorias pueden citarse la hemorragia con necesidad de transfusión y la lesión de hígado, bazo, páncreas, intestino o estructuras vasculares. Todo el personal quirúrgico debe estar preparado para una conversión inmediata a un procedimiento abierto. Hay que prestar atención cuidadosa al orificio ureteral contralateral durante la disección para evitar su lesión inadvertida. Entre las complicaciones postoperatorias se encuentra el dolor neuromuscular secundario al posicionamiento del paciente, la formación de hematomas, la infección de la herida, un íleo prolongado o una obstrucción del intestino delgado, la formación de adherencias y la fístula urinaria prolongada.

Técnica de la Nefroureterectomía robótica con Da Vinci Xi

El uso del robot Da Vinci Xi permite hacer un solo docking. Los trócares se ponen en una línea diagonal descendente desde el reborde costal hasta la pelvis (suprapúbico) (Figura 7). El punto target se debe enfocar a nivel del cruce ilíaco, lo cual permite trabajar tanto en el riñón y la pelvis. La disección anatómica, es similar a la descrita anteriormente en la técnica laparoscópica. Una significativa ventaja la NUR es la resección del uréter distal con el parche vesical. Se visualiza muy bien el meato ureteral y permite una sutura hermética de la vejiga, idealmente con sutura barbada. Siempre debe verificarse que no haya filtraciones con la inyección de solución salina por la sonda Foley. Esta hermeticidad de la sutura permite la instilación segura de quimioterapia intravesical postoperatoria y el retiro precoz de la sonda Foley desde el 3er día postoperatorio.

Fig. 7. Ubicación de trócares de NU Robótica, A) Izquierda y B) Derecha

Quimioterapia intravesical adyuvante

Con motivo de la elevada frecuencia de recidiva intravesical luego de NUR (hasta 50%), diversas series han explorado la utilidad de una dosis de quimioterapia intravesical (ej. Mitomicina) en el postoperatorio inmediato^65,66. Existen en la actualidad numerosos estudios mostrando un beneficio de alrededor de un 40% en términos de reducción de recidiva intravesical, lo cual ha llevado a recomendar esta práctica de manera rutinaria en las guías clínicas.

Terapia sistémica perioperatoria

Al igual que en el CV, el esquema de elección es basado en Cisplatino. De acuerdo a esto, la función renal juega un rol crítico en la elegibilidad, considerando que la NUR tiene un impacto en ésta. La quimioterapia neoadyuvante presenta la ventaja que evita este problema, al ser realizada previo a la cirugía. Existe abundante literatura retrospectiva revelando beneficios en cuanto a downstaging y a tasas de respuesta clínica completa en la NUR luego de neoadyuvancia, incluso con impacto en sobrevida global, no afectando la chance de realizar finalmente la NUR⁶⁷. De hecho, un reciente metanálisis incluyendo 6 estudios con 869 pacientes con CVUA, reveló una respuesta patológica parcial en 43% y downstaging en 33% de pacientes con neoadyuvancia, mostrando un beneficio significativo en sobrevida global al compararlos con pacientes solamente tratados con NUR⁶⁸. Hasta la fecha se han publicado dos estudios Fase II, revelando respuesta patológica completa (ypT0) entre 14 y 19%, siendo incluso la respuesta parcial a ≤ypT1 mayor al 60% en ambos estudios, resultando en mejor sobrevida global y específica vs. NUR como tratamiento único^69,70. Sin embargo, al no haber aún datos de estudio fase III, la neoadyuvancia no está incluida aún dentro de las recomendaciones de las guías clínicas. Con respecto a la inmunoterapia neoadyuvante, existen datos de un eensayo clínico fase II (iNDUCT) recientemente publicado, en el cual 50 pacientes recibieron Durvalumab + quimioterapia basada en platino previo a NUR. La respuesta patológica completa fue hasta 13%, con ≤ypT1 de hasta 50%, dando de esta manera sustento a futuros estudios comparativos fase III⁷¹.

Por otro lado, la quimioterapia adyuvante presenta la ventaja que permite seleccionar al paciente de acuerdo a factores de riesgo postoperatorios. Sin embargo, una significativa proporción resulta no ser elegible debido a la presencia de una función renal disminuida en el período postoperatorio. Para ello, existen nomogramas predictores de función renal postoperatoria, basados en factores clínicos, identificándose edad avanzada, Diabetes Mellitus e Hipertensión arterial como elementos de mal pronóstico⁷². El uso de ellos cumple un rol crítico en la selección de pacientes para neoadyuvancia o adyuvancia. La evidencia para la quimioterapia adyuvante es limitada y con resultados contradictorios⁷³, pero cabe mencionar que ya existen resultados a largo plazo del primer ensayo controlado (POUT). Éste reveló un beneficio significativo de quimioterapia adyuvante en CVUA pT2-T4a o pN+ en términos de sobrevida libre de enfermedad a los 5 años (62 vs. 45%; HR=0,55; IC95%: 0,38-0,90; p=0,001) con una diferencia de 18 meses en beneficio de la rama con adyuvancia. La sobrevida global fue mejor, pero no estadísticamente significativa (66 vs. 57%; HR = 0,68; IC95%: 0,56-NR; p=0,49) a los 5 años de seguimiento⁷⁴. La inmunoterapia adyuvante con Nivolumab, si bien cuenta con evidencia tipo I apoyando su uso en CV músculo invasor a partir del estudio Check Mate 274, no mostró un beneficio en el subgrupo de pacientes con CVUA (25% del total) en este ensayo⁷⁵. De esta manera, es necesaria más evidencia para poder recomendarlo de manera más fundamentada, a pesar de estar aprobado por la EMA y la FDA en pacientes con cáncer de urotelio con alto riesgo de recurrencia (pT3-T4a o pN1) luego de cirugía radical. Lo mismo aplica para el estudio con Pembrolizumab (AMBASSADOR)⁷⁶.

TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD METASTÁSICA

El CVUA metastásico es raramente curable y es de esta manera un gran desafío para el desarrollo de nuevas terapias.

Nefroureterectomía radical y Metastasectomía

Estudios con bases de datos poblacionales de EEUU han sugerido un impacto positivo de la NUR en combinación de la resección de metástasis en la sobrevida de un seleccionado grupo de pacientes con enfermedad metastásica tratados con quimioterapia^77-79. Sin embargo, considerando la altísima probabilidad de sesgo en este tipo de estudios, no es posible generar una recomendación al respecto.

Terapia sistémica paliativa

La evidencia en quimioterapia paliativa del CVUA es escasa al estar compuesta de estudios con un limitado número de pacientes. De esta manera, el manejo ha sido esencialmente extrapolado de las recomendaciones para el manejo del cáncer de vejiga metastásico en cuanto a quimioterapia basada en Cisplatino⁸⁰. Sin embargo, debe considerarse que los grandes estudios han de hecho incluido una proporción de pacientes con CVUA y un reciente estudio analizando esto en 3 ensayos clínicos europeos con 1.061 pacientes (161 pacientes con CVUA) determinó que la localización del tumor primario no tiene impacto en la sobrevida global, siendo de 17% a 3 años⁸¹.

La terapia de primera línea en estos pacientes consiste sin embargo en la actualidad de la combinación de Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab a partir de estudio fase III EV302. Este conjugado anticuerpo-droga + inhibidor de checkpoint mostró un beneficio muy significativo vs. quimioterapia basada en cisplatino en términos de progresión (HR=0,45; IC 95%0.38-0.54) y sobrevida global (HR=0.47; IC 95% 0.38-0.58), incluyendo el subgrupo de CVUA (25% del total)⁸².

De esta manera, la quimioterapia basada en Cisplatino pasó a ser segunda línea (o primera si ausencia de acceso a EV + Pembrolizumab). Es importante señalar que la terapia de mantención con inmunoterapia (Avelumab) mostró un beneficio significativo en términos de sobrevida a pacientes con cáncer urotelial (con un 30% de CVUA) con respuesta parcial o completa a quimioterapia paliativa en un estudio fase III en este escenario clínico (HR=0.69; IC 95% 0.56–0.86). El aumento de sobrevida fue entre 14 y 21 meses en la rama de Avelumab vs. manejo paliativo, constituyéndose de esta manera un estándar en la actualidad en estos pacientes⁸³.

La inmunoterapia paliativa es una alternativa como primera línea en pacientes no elegibles para quimioterapia basada en platino o sin acceso a EV. Diversos estudios han mostrado tasas de respuesta hasta un 29%²⁹.

SEGUIMIENTO

El CVUA, al igual que el cáncer de vejiga, requiere de un seguimiento estricto de por vida luego de cualquier tratamiento, al existir un riesgo significativo de recurrencia intravesical (entre 20 y 50%), local y sistémica, y en el caso de manejo conservador de recurrencia en el tracto urinario alto ipsilateral. Los esquemas de seguimiento se basan en bajos niveles de evidencia, al no existir estudios prospectivos²⁹.

En los pacientes tratados con NUR se recomienda un seguimiento periódico con cistoscopía con una periodicidad dependiente del riesgo, siendo la primera siempre necesaria a los 3 meses. En pacientes de alto riesgo debe agregarse además citología urinaria en cada cistoscopía. Para la exploración de recurrencia sistémica, se recomienda la realización de una imagen axial de tórax, abdomen y pelvis cada 6 meses los 2 primeros años y luego en forma anual.

En el caso de manejo conservador (endoscópico, percutáneo o cirugía segmentaria) se recomienda la realización de una cistoscopía y una Uro TAC a los 3 y 6 meses y luego en forma anual. En los tumores de alto riesgo debe agregarse citología urinaria y una TC de Tórax. La ureteroscopía por su parte, está recomendada a los 3 y 6 meses luego de la segunda URS flex de las 6-8 semanas, con citología selectiva en el caso de tumores de alto grado.

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