CÁNCER DE PRÓSTATA
La terapia de deprivación androgénica (TDA) ha sido la base del tratamiento del cáncer de próstata avanzado desde hace 80 años1. Se utiliza como tratamiento primario en pacientes regionalmente avanzados o metastásicos, así como tratamiento concomitante a radioterapia en pacientes con intención curativa. Sin embargo, en los últimos 20 años nuevos tratamientos basados en bloquear de manera más eficiente el eje androgénico, drogas citotóxicas, y el uso de medicina nuclear como terapia han cambiado el manejo y pronóstico del cáncer de próstata avanzado.
TDA de primera línea en pacientes “vírgenes” a castración (o sensible a castración CPSC)
Se refiere al tratamiento de pacientes que no están recibiendo TDA previo a la progresión de la enfermedad, se incluye a aquellos que debutan metastásicos al diagnóstico, y aquellos que recibieron TDA concomitante a radioterapia y que hayan recuperado niveles de testosterona al momento de la progresión.
Entre de las alternativas de TDA está orquiectomía bilateral y el uso de agonistas o antagonistas LHRH, no existiendo evidencia que demuestre superioridad de una estrategia por sobre otra en términos de sobrevida2.
En pacientes no metastásicos (M0) con recidiva bioquímica no candidatos a tratamiento local debe indicarse seguimiento con PSA y no iniciar TDA: pacientes con PSADT mayor a 12 meses y expectativas de vida menor de 5 años deberían mantener el seguimiento; pacientes M0 con tiempo de duplicación menor de 12 meses debería iniciar tratamiento con TDA, privilegiando tratamiento intermitente3.
Los pacientes M1 deberían iniciar TDA continua; la mediana de sobrevida general (SG) de un paciente metastásico tratado con TDA exclusiva es 42 meses4.
Nuevas terapias sistémicas en cáncer de próstata
Docetaxel: Docetaxel es un taxano que tiene dos mecanismos antineoplásicos: 1, induce la estabilización de microtúbulos, arrestando a las células en la fase G2M del ciclo celular y 2, induce la fosforilación de bcl-2, un oncogén, desencadenando una cascada de eventos que llevan a apoptosis5.
Cabazitaxel: Es otro taxano cuyo mecanismo también es estabilización de microtúbulos. Tiene la misma actividad antineoplásica que docetaxel, pero menor afinidad por la glicoproteína P (P-gp), una bomba dependiente de ATP que actúa como mecanismo de resistencia a drogas6.
Acetato de abiraterona: Inhibe la α-hydroxylasa/C17 17, 20 liasa (CYP17A1) a nivel suprarrenal, impidiendo la producción de dihidrotestosterona desde de colesterol, por vías clásica y puerta trasera7.
Inhibidores del receptor de andrógenos de segunda generación (ARPIs): Enzalutamida, apalutamida y darolutamida comparten 3 características: 1. Tienen una afinidad por el recepto de andrógenos 4 a 10 veces mayor que bicalutamida. 2. Inhiben la traslocación del receptor de andrógenos activado hacia el núcleo; y 3, bloquean la unión del receptor de andrógenos al DNA, bloqueando la transcripción de genes respondedores a andrógenos8.
Inhibidores PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase): las enzimas PARP participan en la reparación del DNA dañado en células tumorales, permitiendo la sobrevida y replicación en las células. Los inhibidores PARP bloquean el funcionamiento de estas enzimas. Hasta un 30% de los pacientes con cáncer de próstata tienen alteraciones en genes relacionados con la reparación del DNA9 a, siendo estos tumores más agresivos10. Los más estudiados son olaparib, niraparib y talazoparib.
Medicina Nuclear: Radium-223 y 177Lu-PSMA-617 han mostrado eficacia clínica en pacientes con cáncer de próstata resistente a castración metastásico (CPRCm).
Tratamiento sistémico adyuvante en cáncer de próstata localizado de muy alto riesgo y/o cN1
El estudio STAMPEDE en dos de sus ramas comparó RT más TDA por 3 años con intensificación con abiraterona por 2 años o abiraterona más enzalutamida por 2 años. La rama abiraterona incluyó 459 pacientes y la rama abiraterona más enzalutamida, 533 pacientes (versus 455 pacientes en la rama control). La intensificación por 2 años11.
Con una mediana de seguimiento de 72 meses, un 82% de los pacientes con tratamiento intensificado seguían libres de metástasis, en cambio sólo 69% en el grupo control, con un HR 0,53 para el grupo con abiraterona o abiraterona más enzalutamida. El tratamiento intensificado también mejoró la sobrevida general (HR 0,60) y la sobrevida cáncer específica (HR 0,49).
No hubo diferencias entre el grupo abiraterona y el grupo abiraterona más enzalutamida, lo que indica que añadir esta última no agrega beneficios en el tratamiento.
Tratamiento sistémico en recidiva bioquímica
El estudio EMBARK definió como población de alto riesgo a aquellos pacientes con un tiempo de duplicación de APE ≤9 meses y un APE ≥2 ng/ml sobre el nadir después de RT o ≥1 ng/ml después de prostatectomía radical. Se consideró recidiva bioquímica descartando lesiones metastásicas por imágenes convencionales.
El estudio aleatorizó 1:1:1 a 1068 pacientes a recibir enzalutamide más leuprolide, leuprolide monoterapia o enzalutamide monoterapia12. La sobrevida libre de metástasis a 5 años fue 87.3% en el grupo combinado, versus 71,4% en el grupo sólo leuprolide, y 80% en el grupo monoterapia enzalutamida. El riesgo de muerte o metástasis fue 57% menor en el grupo combinado versus el grupo leuprolide (HR 0,42). El riesgo de muerte o metástasis fue 36,9% menor en el grupo combinado versus el grupo leuprolide (HR 0,63). Los pacientes que alcanzaron nivel indetectable de APE (<0,2 ng/ml) a la semana 36 suspendieron el tratamiento. En el grupo combinado, 90,9% de los pacientes suspendieron tratamiento, con una mediana de 20,2 meses. En el grupo leuprolide, solo un 67,8% suspendieron tratamiento (mediana 16,8 meses; en el grupo enzalutamide monoterapia 85,9% de los pacientes suspendieron tratamiento, por una mediana de 11,1 meses.
Tratamiento sistémico del Cáncer de Próstata Metastásico virgen a tratamiento (CPSCm)
Los últimos resultados de estudios clínicos muestran que el tratamiento estándar del CPSCm, debe ser un tratamiento combinado basado en la TDA, y no monoterapia.
TDA asociada a Docetaxel
Tres estudios a la fecha han sido centrales en demostrar la utilidad de la asociación de docetaxel junto a TDA. El estudio GETUG-AFU 15 aleatorizó 385 pacientes con CPSCm a recibir TDA o TDA asociada a docetaxel (hasta 9 ciclos). Este estudio no mostró una mayor SG del tratamiento combinado sobre TDA exclusiva13.
El estudio CHAARTED aleatorizó a 790 pacientes con CPSCm a recibir TDA o TDA asociada a docetaxel (hasta 6 ciclos)14. Notablemente, en este estudio se estratificó a los pacientes según carga de enfermedad metastásica en alto volumen (4 o más metástasis óseas con al menos 1 extra axial, o la presencia de metástasis viscerales) o bajo volumen (si no cumplían estos criterios). La terapia combinada aumentó la SG en 16 meses en pacientes con enfermedad de alto volumen (mediana SG 49,2 meses para TDA + docetaxel versus 32,2 para TDA, HR 0,60), sin diferencias en pacientes con enfermedad de bajo volumen14.
El estudio STAMPEDE (estudio multirramas), comparó TDA asociada a docetaxel (hasta 6 ciclos) versus TDA exclusiva. El análisis final de este estudio mostró el beneficio en SG para pacientes con alto y bajo volumen de metástasis tratados con TDA + Docetaxel15.
TDA asociada a Abiraterona
Dos estudios han evaluado la combinación de TDA y abiraterona en pacientes con CPSCm. El estudio LATITUDE incluyó a pacientes denominados de alto riesgo, que cumplieran con al menos 2 de los siguientes criterios: 3 o más lesiones óseas, Gleason 8 o mayor, o metástasis viscerales16. Se aleatorizó a 1200 pacientes con CPSCm de alto riesgo 1:1 a recibir TDA más abiraterona más prednisona versus TDA exclusiva. La mediana de sobrevida no fue alcanzada por el grupo de tratamiento asociado (70% de los pacientes vivos a 36 meses, versus mediana de 34,7 para TDA exclusiva, HR 0,61)16.
Una rama del estudio STAMPEDE incluyó 960 pacientes a recibir TDA más abiraterona más prednisona versus 957 pacientes de TDA exclusiva. La población incluida en estudio STAMPEDE fue heterogénea e incluyó pacientes M0, N1 y metastásicos. En pacientes CPSCm, hubo una mayor SG en el grupo de tratamiento combinado (HR 0,61). Un análisis posterior mostró que el beneficio es útil para los pacientes de alto riesgo como para aquellos que no cumplen estos criterios17.
TDA asociada a Enzalutamida
La combinación de TDA más enzalutamida fue evaluada en 2 estudios: el estudio ENZAMET reclutó 1125 pacientes con CPSCm, aleatorizados a recibir TDA más enzalutamida versus TDA exclusiva. A 3 años de seguimiento, un 80% de los pacientes con tratamiento asociado seguían vivos versus un 76% con TDA exclusiva (HR 0,67); el beneficio fue mayor para pacientes con bajo volumen metastásico18.
El estudio ARCHES reclutó 1150 pacientes con CPSCm, alta y bajo volumen, se incluyó a pacientes que habían recibido docetaxel. El seguimiento aún es corto (mediana de seguimiento de 14,4 meses) el grupo de tratamiento asociado mostró una mejor sobrevida libre de progresión (HR 0,19)19.
TDA asociada a Apalutamida
El estudio TITAN aleatorizó a 1052 pacientes con CPSCm a recibir TDA junto con apalutamida 240 mg al día o TDA exclusiva. Un 82% de los pacientes del tratamiento asociado continuaba vivo a los 24 meses, versus un 73% de los pacientes con TDA exclusiva, (HR 0,67). El beneficio se observó para pacientes con alto y bajo volumen metastásico20.
TDA asociada a Darolutamida
ARANOTE fue un estudio en que paciente con CPSCm fueron aleatorizados 2:1 a recibir TDA continua junto con darolutamida 600 mg 2 veces al día o placebo: 446 pacientes fueron tratados con darolutamida y 223 pacientes con placebo. Darolutamida mejoró la sobrevida libre de progresión radiológica (HR 0,54) y la sobrevida general (HR 0,81), aunque esta última no alcanzó significancia estadística21.
No existen estudios que comparen directamente las distintas alternativas de terapia combinada. La elección de la combinación debe considerar la preferencia del paciente, la duración del tratamiento, los costos y los efectos adversos.
Tripletes
Basados en el beneficio de intensificar el tratamiento con docetaxel o inhibidores del receptor de andrógenos, se exploró la utilidad de utilizar ambos junto con TDA.
El estudio PEACE-1 reclutó a pacientes de novo metastásicos por imágenes convencionales. Se utilizó un diseño factorial 2×2, con 4 grupos principales22:
1 ADT ± Docetaxel (SOC)
2 SOC + Abiraterona (ABI)
3️ SOC + Radioterapia (RT)
4️ SOC + ABI + RT
Al inicio de este estudio el estándar de cuidado (SOC) era TDA; sin embargo, durante el desarrollo de éste, debido a los resultados del estudio CHAARTED, el SOC cambió a utilizar TDA junto con docetaxel.
Se reclutaron casi 1200 pacientes, divididos en SOC (n=296), SOC más radioterapia a próstata, (n=293), SOC más abiraterona (n=292), o SOC más radioterapia más abiraterona (n=291). SOC fue TDA exclusiva en 462 pacientes y TDA con docetaxel en 710 pacientes.
En la población total, los pacientes que recibieron abiraterona además del SOC tuvieron una mayor sobrevida libre de progresión (HR 0,54) y una mayor sobrevida general (HR 0,82).
En los pacientes que incluían docetaxel en el SOC, los resultados fueron similares: al adicionar abiraterona, uno una mayor sobrevida libre de progresión (HR 0,50) y una mayor sobrevida general (HR 0,75).
El grupo con mayor beneficio de adicionar abiraterona fueron los pacientes con enfermedad de alto volumen, donde hubo un beneficio estadísticamente significativo para sobrevida libre de progresión y sobrevida general.
Importante mencionar que el adicionar abiraterona a docetaxel y TDA no aumenta la toxicidad comparado con sólo docetaxel y TDA..
Darolutamida ha sido estudiada en intensificación como triplete en el estudio ARASENS23. Se incluyeron pacientes con cáncer de próstata metastásico por imágenes convencionales y sin tratamiento sistémico previo para enfermedad metastásica. Pacientes elegibles debían ser candidatos a utilizar TDA continua y docetaxel por 6 ciclos, y fueron aleatorizados 1:1 a recibir darolutamida 600 mg dos veces al día o placebo.
Un total de 651 paciente fueron asignados al grupo darolutamida y 655 pacientes, al grupo placebo. El adicionar darolutamida al tratamiento estándar mejoró la sobrevida general (HR 0,68); la sobrevida general a 4 años fue 62,7% en el grupo darolutamida y 50.4% en el grupo placebo.
La combinación con darolutamida no resultó en efectos tóxicos mayores que el uso de TDA y docetaxel por sí sola.
Categorización de los pacientes con CPSCm
El análisis de sobrevida de la rama control (TDA exclusiva) del estudio CHAARTED permitió identificar 4 categorías pronósticas en este grupo de pacientes, según temporalidad de metástasis y volumen de enfermedad metastásica. De la misma forma, estas categorías nos permiten seleccionar el tratamiento más indicado para cada pacientes24.
| Pronóstico sólo con TDA |
Pobre 3 años |
Intermedio 4,5 años |
Intermedio 4,5 años |
Bueno 8 años |
| Presentación de metástasis |
Sincrónico | Sincrónico | Metacrónico | Metacrónico |
| Distribución de metástasis |
Alto Volumen 4 óseas o más, o viscerales |
Bajo Volumen 3 óseas o menos |
Alto Volumen 4 óseas o más, o viscerales |
Bajo Volumen 3 óseas o menos |
| Tratamiento | Triplete
(TDA, docetaxel y abiraterona o darolutamida) |
Doblete
(TDA más ARPI) |
Doblete
(TDA más ARPI) |
Doblete
(TDA más ARPI) |
Tabla 1. Grupos pronósticos en CPSCm
Importante mencionar que estas recomendaciones terapéuticas son sólo una orientación y el tratamiento más adecuado debe ser indicado por un comité oncológico multidisciplinario.
Cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC)
La resistencia a la castración se define como progresión clínica, bioquímica o radiológica en pacientes en TDA y testosterona en niveles de castración (< 50 ng/dL)3. Los pacientes resistentes a la castración pueden o no ser metastásicos, según evaluación con estudio de imágenes convencionales (cintigrafía ósea, TC y/o RM) y los tratamientos serán distintos dependiendo del estatus metastásico.
El PET-PSMA no ha sido utilizado en los distintos estudios clínicos de terapias sistémicas, por lo que no debería ser utilizado en esta etapa.
Terapia sistémica en CPRC no metastásico (CPRCnm o M0)
Los pacientes con CPRCnm presentan ascenso progresivo del PSA sobre 2 ng/ml y no tienen evidencias de metástasis en imágenes convencionales3. Se ha determinado que aquellos pacientes con un tiempo de duplicación del PSA (PSADT) menor de 10 meses tienen una rápida progresión a metástasis y/o mortalidad25. Para este grupo de pacientes (CPRCnm con PSADT menor de 10 meses) se ha evaluado el uso de nuevos antiandrógenos. Estos estudios utilizan la sobrevida libre de metástasis (MFS) como objetivo primario, la cual representa una etapa precoz de la sobrevida general25.
| Estudio | Droga | n pacientes | MFS droga (meses) | MFS placebo (meses) | HR |
| SPARTAN26 | Apalutamida | 1200 | 40,5 | 16,2 | 0,28 |
| PROSPER27 | Enzalutamida | 1400 | 36,6 | 14,7 | 0,28 |
| ARAMIS28 | Darolutamida | 1500 | 40,4 | 18,4 | 0,41 |
Tabla 2. Nuevos inhibidores de receptor de andrógenos en CPRCnm
Se observa que las 3 alternativas muestran un significativo aumento de MFS (alrededor de 24 meses). La sobrevida general muestra una tendencia a una mayor sobrevida, aunque aún no se alcanza la mediana en ninguno de los estudios al momento de su publicación.
Terapia sistémica en CPRC metastásico (CPRCm)
Debido a la aparición de iPARP como terapia en esta etapa de la enfermedad, y el peor pronóstico de pacientes con alteraciones en genes relacionados con la reparación del DNA, todos los pacientes con CPRCm deben ser estudiados para identificar estas alteraciones. Se recomienda hacer este estudio en debut metastásico, pero lo fundamental es que al iniciar etapa de resistencia a castración debe estar diagnosticada la presencia o ausencia de estas alteraciones génicas.
Docetaxel en CPRCm
Docetaxel en CPRCm fue evaluado en los estudios TAX-327 y SWOG 9916, donde se aleatorizaron pacientes con CPRCm a recibir quimioterapia basada en docetaxel o mitoxantrona. En ambos estudios, el uso de docetaxel mejoró la SG, con una mediana 1,9 a 2,4 meses mayor que mitoxantrona (HR 0,76-0,80)29,30. Con estos resultados, el uso de docetaxel se convirtió en estándar de tratamiento en CPRCm.
Cabazitaxel en CPRCm
El estudio TROPIC incluyó a 755 pacientes con CPRCm progresores a docetaxel, los que fueron aleatorizados a recibir como terapia de segunda línea cabazitaxel o mitoxantrona. El grupo tratado con cabazitaxel mostró una mayor SG, con una mediana de 15,1 meses, versus 12,7 meses para mitoxantrona (HR 0,72)31. El principal problema es la toxicidad hematológica de cabazitaxel, por lo que debe ser indicado a pacientes muy seleccionados.
Acetato de abiraterona en CPRCm
Abiraterona fue evaluada como terapia de segunda línea en CPRCm post docetaxel, en el estudio COU-AA-301. Se aleatorizó a 1195 pacientes progresores a docetaxel, a recibir abiraterona más prednisona versus placebo más prednisona. El grupo de abiraterona mostró una mediana de SG de 14,8 meses, contra 10,9 meses de placebo (HR 0,65)32.
Con este resultado, abiraterona fue evaluado como terapia de primera línea en CPRCm; el estudio COU-AA-302 reclutó a 1088 pacientes con CPRCm sin tratamiento previo, candidatos a docetaxel, que recibieron abiraterona más prednisona o placebo más prednisona previo a quimioterapia. La mediana de SG para abiraterona no fue alcanzada (análisis posterior alcanzó 34,7 meses) versus 27,2 meses para placebo (HR 0,75)33.
Enzalutamida en CPRCm
El estudio AFFIRM evaluó, en segunda línea post quimioterapia, enzalutamida versus placebo en 1199 pacientes con CPRCm progresores a docetaxel, aleatorizados 2:1. Los pacientes tratados con enzalutamida tuvieron una mediana de SG 18,4 meses versus 13,6 meses (HR 0,63)34.
En primera línea previo a quimioterapia, el estudio PREVAIL incluyó a 1717 pacientes que fueron tratados con enzalutamida o placebo. La mediana de SG para enzalutamida fue 32,4 meses y 30,2 meses para placebo (HR 0,71)35.
Inhibidores PARP en CPRCm
Olaparib
Olaparib ha sido evaluado en 2 estudios, como terapia de segunda línea (ensayo PROFOUND) y como terapia de primera línea (estudio PROPEL).
En el estudio PROPEL se incluyeron pacientes con CPRCm progresores a enzalutamida o abiraterona en CPRCnm o en CPSCm, pudiendo incluirse pacientes que hubiesen recibido taxanos. Para participar, los pacientes debían presentar alguna mutación germinal o somática en genes relacionados con la reparación del DNA (HRR)36.
Los pacientes fueron divididos en 2 cohortes: Cohorte A pacientes con alteraciones en BRCA1, BRCA2, o ATM; y Cohorte B, pacientes con otras alteraciones en genes HRR.
Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 a recibir olaparib 300 2 veces al día o , según elección del tratante, enzalutamida o abiraterona más prednisona (grupo control).
En la cohorte A, 162 pacientes fueron asignados a olaparib y 83 al grupo control. En la cohorte B, 94 pacientes al grupo olaparib y 48 al grupo control.
En la cohorte A, la sobrevida libre de progresión imagenológica fue mayor en los pacientes tratados con olaparib (7,4 vs 3,6 meses, HR 0,34). Un análisis interino de sobrevida general mostró una mayor mediana de sobrevida general para pacientes tratados con olaparib (18,5vs 15,1 meses, HR 0,64).
La principal toxicidad reportada para olaparib es la presencia de anemia, alcanzado Grado 3 o mayor un 21% de los pacientes.
El estudio PROPEL evaluó la eficacia de olaparib, junto con abiraterona, en pacientes con CPRCm sin tratamiento previo. 399 pacientes fueron aleatorizados a recibir abiraterone más olaparib y 397 pacientes, abiraterona más placebo. Del total de pacientes, un 28.4% fueron HRRm y un 69,3% no-HRRm37,
Los pacientes tratados con combinación abiraterona más olaparib presentaron una mayor sobrevida libre de progresión (mediana 27,6 meses vs 16,4 meses para placebo, HR 0,61). Este beneficio fue principalmente para pacientes HRRm (HR 0,50), aunque también fue positivo para no-HRRm (HR 0,76).
Al igual que el estudio PROFOUND, el principal evento adverso fue la anemia (Grado 3 15,1% de los pacientes tratados con olaparib)37.
El grupo total de pacientes tratados con abiraterona más olaparib también presentaron una mayor sobrevida general, con una mediana de 42,1 meses vs 34,7 meses para abiraterona más placebo (HR 0,66). La mayor sobrevida general fue principalmente para pacientes HRRm (HR 0,66), sobre todo para pacientes BRCA+ (HR 0,29), mientras que en pacientes no-HRRm no fue significativo (HR 0,91)38.
Niraparib
El estudio MAGNITUDE fue diseñado para pacientes con CPRCm sin tratamiento sistémico en esta etapa de enfermedad (primera línea). Para ingresar al estudio fueron estudiados para la presencia o ausencia de mutaciones en genes de reparación del DNA, generando dos cohortes de paciente, HRRm y no-HRRm39.
Los pacientes de cada cohorte fueron aleatorizados a recibir niraparib 200 mg/día más abiraterona y prednisona (AAP), o placebo más (AAP). Para la cohorte HRRm, 212 pacientes fueron asignados a niraparib + AAP y 211 a placebo + AAP. Los pacientes tratados con niraparib presentaron una mayor sobrevida libre de progresión radiológica rPFS (mediana 16,5 meses vs 13,7 meses para placebo, HR 0,73). Esta mejoría fue aún mayor para el subgrupo de pacientes con mutación en BRCA1/2, con una mediana rPFS 16,6 meses vs 10,9 meses para placebo (HR 0,53). La cohorte no-HRRm fue un estudio con resultados fútiles, por lo que no se considera una alternativa de tratamiento en este grupo
Similar al uso de olaparib, el principal efecto secundario atribuido al uso de niraparib fue anemia, alcanzando grado 3 o mayor 28,8% de los pacientes.
Talazoparib
El ensayo TALAPRO-2 incluyó a pacientes con CPRCm sin terapia sistémica previa para esta etapa, quienes fueron aleatorizados a recibir talazoparib más enzalutamida (n=402) o placebo más enzalutamida (n=403). Un 21% de los pacientes incluidos presentaban HRRm40. El uso de talazoparib más enzalutamida aumentó la rPFS, mediana no alcanzada para este grupo vs 21,9 meses para placebo HR 0,63. Similar a otros iPARP, la toxicidad principal fue anemia, grado 3 o mayor 46% en este estudio.
Medicina Nuclear
Radio-223
Radio-223 fue evaluado en el estudio ALSYMPCA: pacientes con CPRCm con 2 o más lesiones óseas y sin metástasis viscerales por imágenes convencionales, progresores o no candidatos a docetaxel, aleatorizados 2:1 a recibir seis dosis EV de radio-223 (50 kBq/Kg peso) o placebo41. En el grupo radio-223 600 pacientes fueron incluidos, y 301 en el grupo placebo. La mediana OS fue 14 meses para grupo radio-223 y 11,2 meses para placebo, con reducción de riesgo de muerte 30% (HR 0,7). No hubo diferencias con placebo en efectos adversos
Lutecio-177
Dos estudios Fase 3 han evaluado el uso de Lutecio-177 en CPRCm.
En el estudio VISION, se reclutaron pacientes con CPRCm progresores a un ARPI y docetaxel (3° línea de tratamiento). Los pacientes debían presentar lesiones metastásicas positivas en PET-PSMA, excluyendo a pacientes con lesiones metastásicas sin captación de PSMA42. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 a recibir 177Lu-PSMA-617 más SOC del protocolo o sólo SOC. Fueron asignados 385 pacientes al grupo 177Lu-PSMA-617 y 196 pacientes al grupo control. La mediana de rPFS fue 8,7 meses en el grupo 177Lu-PSMA-617 y 3,4 meses en el grupo control (HR 0,40). La mediana de OS fue 15,3 meses para 177Lu-PSMA-617 vs 11,3 meses para control (HR 0,62). La principal toxicidad atribuida al tratamiento fue anemia, grado 3 12 vs 4% en grupo control. La debilidad de este estudio es que el SOC de tratamiento fue principalmente el uso de ARPIs en pacientes que ya había progresado a este tipo de terapia.
PSMAfore fue un ensayo abierto en pacientes con CPRCm con PET-PSMA positivo, que no habían recibido quimioterapia con taxanos y progresores a un ARPI. Se comparó la eficacia del Lu-177-PSMA-617 vs frente al cambio de ARPI. Al igual que el estudio VISION, los pacientes no podían tener lesiones metastásicas PSMA negativas43. Fueron asignados 234 pacientes a recibir Lu-177-PSMA-617 cada 6 semanas, hasta 6 ciclos y 234 pacientes a cambio de ARPI (abiraterona o enzalutamida, según elección del médico tratante). Los pacientes del grupo Lu-177 mostraron una mediana de rPFS de 9,3 vs 5,55 meses para el grupo ARPI (HR 0,41). No hubo diferencias significativas entre los grupos (HR 0,98). No hubo diferencias significativas en toxicidad entre los tratamientos. Similar al estudio VISION, la debilidad de este ensayo es utilizar un segundo ARPI como comparador.
| No docetaxel ni ARPI previo | Progresión a ARPI, no docetaxel previo |
| Abiraterona
Enzalutamida Docetaxel Radio-223 Para HRRm Olaparib/abiraterona Niraparib/abiraterone Talazoparib/enzalutamide |
Docetaxel
Olaparib para HRRm Lutecio-177–PSMA-617 Radio-223 |
| Progresión a docetaxel, no ARPI previo | Progresión a docetaxel y ARPI |
| Abiraterona
Enzalutamida Cabazitaxel Radio-223 Para HRRm Olaparib/abiraterona Niraparib/abiraterone Talazoparib/enzalutamide |
Cabazitaxel (categoría 1)
Olaparib para HRRm Lutecio-177–PSMA-617 Radio-223 |
Tabla 3. Alternativas de tratamiento sistémico en CPRCm44
Resumen
- Los pacientes con cáncer de próstata de muy alto riesgo deberían ser tratados con RT más TDA prolongada más intensificación con abiraterona por 2 años.
- Los pacientes con recidiva bioquímica de alto riesgo deberían ser tratados con TDA intensificada con enzalutamida; si logran negativización de APE, pueden realizar este tratamiento de manera intermitente.
- El tratamiento sistémico del CPSCm debe ser combinado con TDA. La TDA en estos pacientes debiera ser continua. Para definir el uso de docetaxel, abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida o triplete se debe evaluar volumen metastásico o riesgo, beneficio de la terapia, toxicidad, condición del paciente y costos.
- Los pacientes con CPRCnm o M0, y PSADT menor de 10 meses, deberían ser tratados con inhibidores del receptor de andrógenos de nueva generación (apalutamida, enzalutamida, darolutamida).
- Los pacientes con CPRCm deben tener estudio génico para determinar presencia de alteraciones en la reparación del DNA.
- En CPRCm en primera línea de tratamiento, debiera usarse abiraterona, enzalutamida, docetaxel, o iPARP más ARPI, de acuerdo a beneficio de la terapia, toxicidad, condición del paciente y costos.
- En CPRCm en segunda línea o posteriores, debiera usarse abiraterona, enzalutamida, docetaxel, cabazitaxel, iPARP o medicina nuclear, dependiendo de la primera línea utilizada, y de acuerdo a beneficio de la terapia, toxicidad, condición del paciente y costos.
- Los pacientes con CPRC deben continuar TDA para mantener la testosterona en niveles de castración e iniciar terapia de prevención de eventos óseos (ácido zoledrónico o denosumab).
CÁNCER DE CÉLULAS RENALES
El cáncer de células renales (CCR) ocupa el noveno lugar en mortalidad en nuestro país, con 981 muertes anuales. La mortalidad por este cáncer ha aumentado en Chile y llegará duplicarse el año 204045.
Tratamiento sistémico adyuvante
El estudio S-TRAC, utilizando sunitinib versus placebo posterior a nefrectomía en CCR de alto riesgo sin metástasis, mostró una mejoría en la sobrevida libre de enfermedad (HR: 0,76). Sin embargo, un 60% de los pacientes tratados con sunitinib (versus 19% en el grupo placebo) experimentó toxicidad grado 3 o mayor46.
Pembrolizumab en adyuvancia en cáncer renal
El estudio KEYNOTE-564 fue un estudio de adyuvancia en pacientes con carcinoma de células claras locorregional con alto riesgo de recidiva (pT2 G4 o sarcomatoide, pT3+, afectación ganglionar, o estadio M1 sin evidencia de enfermedad [NED]). Los pacientes no debían haber recibido terapia sistémica previa y la cirugía (nefrectomía parcial o radical ± metastasectomía) debía haberse realizado ≤ 12 semanas antes de la aleatorización. En M1 NED, las metástasis debían haberse resecado completamente de forma sincrónica o ≤ 1 año tras la nefrectomía47.
Los pacientes se distribuyeron 1:1: a recibir pembrolizumab 200 mg IV o placebo cada 3 semanas hasta 17 ciclos.
Se incluyeron a 496 pacientes en grupo pembrolizumab y 498 pacientes en grupo placebo. El principal resultado fue sobrevida libre de enfermedad (DFS), con una mayor DFS para grupo pembrolizumab (HR 0,68); mediana de DFS no alcanzada a la publicación del estudio, pero a 24 meses un 77,3% del grupo pembrolizumab estaba libre de enfermedad, versus un 68,1% del grupo placebo.
La OS fue mejor en grupo pembrolizumab (HR 0,54).
La toxicidad descrita principalmente inmunomediada, se presentó en un 34,6% del grupo pembrolizumab vs 5,8% grupo placebo (Grado 3-4 8,6 vs 0,6 %).
La publicación de 30 meses de seguimiento del estudio KEYNOTE-564 reafirmó una mayor OS para grupo pembrolizumab (HR 0,52). La proporción de participantes vivos fue 95,7% en grupo pembrolizumab y 91,4% en grupo placebo48.
Por primera vez un tratamiento adyuvante en CCR mostró significado clínico.
Estratificación de pacientes con CCRm: Clasificación pronóstica del IMDC
Los criterios actualmente utilizados fueron descritos por Heng y colaboradores, y son conocidos también como criterios del International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium’s (IMDC)49. Los pacientes deben ser categorizados para definir su tratamiento más adecuado, en pronóstico favorable, pronóstico intermedio y mal pronóstico.
| Factor de riesgo | Límite |
| Estatus performance de Karnofsky | < 80% |
| Tiempo desde el diagnóstico al tratamiento | < 12 meses |
| Hemoglobina | < al límite mínimo de referencia |
| Calcio sérico corregido | > 10.0 mg/dL |
| Recuento absoluto de neutrófilos | > al límite máximo de referencia |
| Plaquetas | > al límite normal |
Tabla 4. Factores pronósticos de Heng (IMDC)49.
| Grupo de riesgo | Sobrevida general a 2 años |
| Favorable
(0 factores de riesgo) |
75% |
| Intermedio
(1-2 factores de riesgo) |
53% |
| Mal pronóstico
(3-6 factores de riesgo) |
7% |
Tabla 5. Grupos de riesgo según factores pronósticos de Heng49.
Tratamiento Sistémico del CCR Metastásico
Inhibidores de Tirosin Kinasa (ITK)
Sunitinib: Fue el estándar de tratamiento sistémico durante una década. En 2007 se publicó estudio con 750 pacientes con CCR metastásico sin tratamiento previo, de riesgo favorable o intermedio, aleatorizados a recibir sunitinib vs interferón-alfa50. Sunitinib demostró mejor PFS (mediana 11 vs 5 meses, HR 0,41). El seguimiento mostró una mayor OS para el grupo tratado con sunitinib (mediana OS 26,4 versus 21,8 meses, HR 0,81), aunque no fue significativa (p=0,051)51.
Pazopanib: Fue comparado con placebo, en un estudio aleatorizado 2:1 con 435 pacientes sin tratamiento sistémico previo52. Pazopanib tuvo mayor PFS, mediana 11,1 vs 2,8 meses. No hubo diferencias OS (mediana 22,9 vs 20,5 meses para placebo). El estudio COMPARZ fue un estudio de no inferioridad para comparar pazopanib con sunitinib53. Se incluyó a 1110 pacientes; pazopanib fue no inferior a sunitinib tanto en PFS (mediana 8,4 meses pazopanib vs 9,5 meses sunitinib) como en OS (pazopanib mediana 28,4 vs 29,3 meses sunitinib).
Axitinib: El estudio AXIS reclutó pacientes progresores a sunitinib, bevacizumab + IFN-alfa, temsirolimus o citoquinas54. Se aleatorizó a 723 pacientes a recibir axitinib o sorafenib. Axitinib mostró mayor PFS (mediana 6,7 versus 4,7 meses). No hubo diferencias para OS.
Cabozantinib: Cabozantinib fue evaluado como terapia de segunda línea en el estudio METEOR55. Se incluyó a 658 pacientes que progresaron a una línea de ITK, tratados con cabozantinib o con everolimus. Cabozantinib demostró una mediana PFS de 7,4 versus 3,9 meses para everolimus. Cabozantinib también demostró una mayor OS, con una mediana de 21,4 meses, mientras que los pacientes tratados con everolimus alcanzaron sólo 16,5 meses.
Inhibidores de mTOR
Everolimus: Fue la primera terapia de segunda línea eficaz post ITK. El estudio RECORD-1 reclutó a 416 pacientes que progresaron a ITK, aleatorizados a recibir everolimus o placebo56. El grupo tratado con everolimus mostró una mediana de PFS de 4,9 versus 1,87 meses para placebo, sin diferencias en OS.
Inhibidores de Checkpoint (ICP)
Nivolumab: El estudio CheckMate 025 incluyó a 821 pacientes que habían sido tratados 1 o 2 líneas previas de ITK; fueron aleatorizados a recibir nivolumab versus everolimus. Nivolumab mostró una significativa mayor OS que el grupo de everolimus (mediana de OS de 25 vs 19,6 meses HR 0,73)57. No hubo diferencias en PFS.
Ipilimumab + Nivolumab: El estudio CheckMate 214 comparó, en primera línea de tratamiento, la combinación de ipilimumab más nivolumab contra sunitinib: 847 pacientes con CCRm de riesgo intermedio o pobre, fueron tratados con nivolumab más ipilimumab cada 3 semanas por 4 dosis, continuando con nivolumab cada 2 semanas, versus sunitinib ciclos 4:258. En un seguimiento de 25,2 meses, la mediana OS no fue alcanzada para ipi/nivo, versus 26 meses para sunitinib (HR 0,61). Por el contrario, en riesgo favorable, ipi/nivo mostró una menor sobrevida PFS (15,3 versus 25,1 meses, respectivamente); ambos grupos aún no alcanzaban la mediana de OS. En el seguimiento prolongado a 8 años del estudio CheckMate 214, la mediana de OS para el grupo de riesgo intermedio o pobre fue de 46,7 para ipi/nivo vs 26 meses para sunitinib (HR 0,69)59.
Combinación ICP + ITK
Pembrolizumab + Axitinib: El estudio KEYNOTE-426 combina un ICP con un ITK60. En primera línea, 861 pacientes recibieron pembrolizumab cada 3 semanas más axitinib cada 12 horas o sunitinib en ciclos 4:2. Para pacientes de riesgo intermedio o pobre, con un seguimiento de 12,8 meses, la combinación pembrolizumab más axitinib mostró una mayor proporción de pacientes vivos que sunitinib, aunque ambos grupos no han alcanzado la mediana de SG. Para el grupo de riesgo favorable, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.
En el seguimiento a 43 meses, los pacientes del grupo intermedio/pobre tratados con pembro/axi alcanzaron una mediana OS 43 meses vs 29 meses en grupo sunitinib (HR 0,64). La mediana de PFS fue 14 meses para grupo pembro/axi y 8,2 meses en el grupo sunitinib (HR 0,67)61.
Para los pacientes del grupo de riesgo favorable, no hubo diferencias significativas para PFS y OS en ambos grupos de tratamiento.
Nivolumab + Cabozantinib: El estudio CheckMate 9ER fue un estudio fase 3 aleatorizado 1:1 comparando nivolumab más cabozantinib versus sunitinib62. Se incluyeron 323 pacientes en rama nivo/cabo y 328 pacientes en rama sunitinib. En grupos de riesgo, un 22,4% era riesgo favorable, 57,8% eran de riesgo intermedio y 19,8% de riesgo pobre. Para el total de pacientes, la mediana PFS fue 16,6 meses para grupo nivo/cabo y 8,3 para grupo sunitinib (HR 0,51). La combinación nivo/cabo también tuvo una mayor beneficio OS, con una proporción de pacientes vivos a 12 meses de 85,7% para nivo/cabo, y 75,6% para sunitinib (HR 0,60)62. La toxicidad grado 3 o mayor fue elevada para ambos grupos, 60,6% de los pacientes en grupo nivo/cabo y 50,9% en grupo sunitinib. También es importante mencionar como desventaja que 28% de los pacientes en la rama nivo/cabo suspendieron uno o ambos fármacos debido a toxicidad.
En el seguimiento extendido de este estudio, se publicaron beneficios en mayor PFS para los pacientes del grupo nivo/cabo, en todos los subgrupos de riesgo (intermedio HR 0,63; pobre HR 0,37; intermedio/pobre HR 0,56; y no significativo en riesgo favorable HR 0,72 (95% IC 0,49-1,05)63.
La OS fue significativamente mayor para los pacientes del grupo nivo/cabo, con una mediana OS 49,5 vs 35,5 meses para sunitinib (HR 0,7). Similar a PFS, hubo beneficios para los grupos de riesgo intermedio (HR 0,75), riesgo pobre (HR 0,46), riesgo intermedio/pobre (HR 0,65) y no hubo diferencias en OS en riesgo favorable (HR 1,07)63.
Pembrolizumab + Lenvatinib: El estudio CLEAR aleatorizó a pacientes con CCRm en tres brazos: pembrolizumab más lenvatinib (n=355), lenvatinib más everolimus (n=357) o sunitinib (n=357)64. La combinación pembro/lenva mostró una mayor mediana de PFS, con 23,9 vs 14,7para lenva/everolimus y 9,2 meses para sunitinib. De la misma manera, el tratamiento con pembro/lenva mostró una mejor OS, con 79,2% de pacientes vivos a 2 años, vs 66, y 70,4% de pacientes vivos para lenva/everolimus y sunitinib, respectivamente. Por otra parte, la combinación pembro/lenva mostró una mayor toxicidad que sunitinib, con 82,4% de los pacientes con toxicidad grado 3 o mayor (vs 71,8% para grupo sunitinib); un 37% de los pacientes abandonó alguno o ambos fármacos debido a toxicidad; 68,8% de los pacientes debió reducir dosis de lenvatinib; y hubo interrupción de alguno de los medicamentos en un 78,4% de los pacientes del grupo pembro/lenva.
| Riesgo | 1º Línea |
| Favorable | – Pembrolizumab + Axitinib
– Nivolumab + Cabozantinib – Sunitinib – Pazopanib |
| Intermedio o Pobre | – Ipilimumab + Nivolumab
– Pembrolizumab + Axitinib – Nivolumab + Cabozantinib – Pembrolizumab + Lenvatinib |
Tabla 6. Esquema sugerido de tratamiento sistémico en primera línea CCRm
| Tratamiento previo | Alternativas |
| Inhibidores de CheckPoint | – Axitinib
– Cabozantinib – Everolimus + lenvatinib |
| Virgen a ICP | – Axitinib + pembrolizumab
– Ipilimumab + nivolumab – Cabozantinib – Cabozantinib + nivolumab – Nivolumab |
Tabla 7. Esquema sugerido de tratamiento sistémico en segunda línea CCRm
CÁNCER UROTELIAL DE VEJIGA
El cáncer urotelial de vejiga (CV) tiene alta mortalidad, con 600 muertes al año en nuestro país45. En CV músculo invasor (CVMI) tratado con intención curativa, hasta un 35% de pacientes presentan progresión y muerte por cáncer65. Los pacientes con CVMI no tratados desarrollan metástasis 14 meses desde el diagnóstico66, por lo que una importante proporción de pacientes progresa a enfermedad sistémica y mortalidad en un corto tiempo.
Cisplatino, la droga estándar de tratamiento
Desde el año 1985, la combinación de metotrexato, vinblastina, doxorrubicina (adriamicina) y cisplatino (MVAC), mostró resultados en regresión tumoral locorregional y a distancia67. Sin embargo, tiene una alta toxicidad hematológica; se ha utilizado la combinación de gemcitabina y cisplatino (GC), mostrando resultados en regresión tumoral similares, con menor toxicidad68. Diversos estudios respaldan al tratamiento combinado basado en cisplatino como estándar de terapia sistémica en cáncer urotelial. Sin embargo, hasta el 50% de los pacientes no puede recibir cisplatino, debido a comorbilidades que contraindican su uso (Tabla 5)69. Se ha utilizado carboplatino en reemplazo, pero es claramente inferior a cisplatino, no mejorando la sobrevida general de los pacientes70.
| ECOG PS 2 o mayor o Karnofsky PS 60%-70% o menor
Clearence de creatinina menor de 60 ml/min (estimado o medido) Hipoacusia grado 2 o mayor Neuropatía periférica grado 2 o mayor Insuficiencia cardíaca III-IV según NYHA |
Tabla 8. Criterios de pacientes no candidatos a cisplatino69
Terapia sistémica neoadyuvante
El objetivo de usar quimioterapia neoadyuvante (QTnad) en CVMI es mejorar los resultados oncológicos de la cirugía, tratando las probables micrometástasis, sin afectar la morbilidad perioperatoria. La QTnad no debe retrasar la realización de la cirugía, ya que la demora en el tratamiento quirúrgico empeora el pronóstico oncológico71.
En 2003, Grossman y cols., publicaron un estudio que por primera vez mostró el beneficio de QTNA en mejoría en sobrevida72: 307 pacientes fueron aleatorizados a MVAC junto con cistectomía radical (153) o sólo cistectomía radical (154 ). Los pacientes que recibieron QTnad tuvieron una mediana de SG de 77 meses, versus 46 para los pacientes sometidos exclusivamente a cirugía (p = 0,05). El uso de QTnad disminuyó en un 33% el riesgo de muerte72. El esquema utilizando GC, ha mostrado resultados similares al esquema tradicional MVAC, en cuanto a regresión tumoral73. También se ha descrito un esquema de dosis densa de MVAC (MVACdd), con mayor proporción de respuesta patológica completa (pT0) y menor toxicidad que MVAC tradicional74.
Un metaanálisis en dos pasos analizó pacientes tratados con QTnad utilizando cisplatino, incluyó 15 estudios, con un total de 3.285 pacientes75. El uso de QTnad mejora la SG a 5 años en un 8% (45 a 53%), con un NNT de 12,5 pacientes. El segundo paso de este metaanálisis fue comparar los esquemas de MVAC y GC. Se analizaron 13 estudios retrospectivos que incluían a 1.766 pacientes. Los esquemas MVAC y GC fueron comparables en respuesta completa patológica (25.7 para GC versus 24,3% para MVAC). Sin embargo, GC parece tener menor SG que MVAC (HR 1,31), aunque esta diferencia no es significativa.
Sólo los pacientes candidatos a cisplatino deben utilizar QTnad, ya que otras combinaciones son inferiores y no tienen evidencia para ser utilizados como QTnad.
Quimioterapia + ICP perioperatorio en cáncer de vejiga músculo invasor
El estudio NIAGARA cáncer de vejiga músculo-invasor elegibles para quimioterapia neoadyuvante con cisplatino. Se incluyeron pacientes con clearance de creatinina ≥40 ml/min. Se excluyeron pacientes con variantes histológicas puras no uroteliales76.
Los pacientes fueron divididos en 2 grupos de tratamiento:
Grupo durvalumab (n=533): Tratamiento neoadyuvante con durvalumab + gemcitabina–cisplatino cada 3 semanas por 4 ciclos; seguidos de cistectomía radical; y tratamiento adyuvante con durvalumab cada 4 semanas por hasta 8 ciclos.
Grupo control (n=530): Tratamiento neoadyuvante con gemcitabina–cisplatino cada 3 semanas por 4 ciclos; seguido por cistectomía radical sin tratamiento adyuvante.
Los pacientes con clearence de creatinina entre 40 y 60 ml/min recibieron esquema de “split dose” de cisplatino (35 mg/m² días 1 y 8 cada 3 semanas). Los pacientes del grupo durvalumab mostraron una mayor tasa de respuesta patológica completa (pCR) 33,8% versus grupo control 25,8% (RR 1,3). De la misma forma, los pacientes del grupo durvalumab tuvieron una mayor tasa de sobrevida libre de eventos (EFS) a 24 meses (67,8 versus 59,8% para control; HR 0,68).Finalmente, la OS a 24 meses para el grupo durvalumab fue 82,2% y 75,2 para grupo control (HR 0,75).
Quimioterapia adyuvante
El objetivo de la quimioterapia adyuvante (QTad) es disminuir el riesgo de recidiva o progresión posterior a terapia con intención curativa. La QTad puede ser indicada post cistectomía radical, basado factores patológicos de riesgo de recidiva (pT3-T4, pN+).
El estándar de tratamiento sistémico perioperatorio es QTnad; si un paciente no fue candidato a ésta, es muy poco probable que pueda ser candidato a adyuvancia. Tampoco existe evidencia de la utilidad de otras drogas que no consideren cisplatino.
La QTad es una alternativa útil en pacientes de riesgo de recidiva, y que no hayan recibido neoadyuvancia. Un metaanálisis incluyó a 5 estudios fase III, con 350 pacientes, que recibieron distintas combinaciones de quimioterapia basadas en cisplatino, mostró un beneficio de QTad en SG, con un riesgo relativo de 0,74, y mejor SLP (RR 0,65) en pacientes que recibieron QTad comparados con aquellos que no recibieron77.
ICP en adyuvancia
El estudio CheckMate 274 evaluó la utilidad de nivolumab como terapia adyuvante posterior a cirugía en pacientes con alto riesgo de recidiva. Se incluyeron pacientes con carcinoma urotelial de vejiga, uréter o pelvis renal. Se definió como alto riesgo de recaída a estadios patológicos pT3, pT4a o pN+ (sin quimioterapia neoadyuvante) o estadios ypT2–ypT4a o ypN+ (con quimioterapia neoadyuvante). Todos los pacientes debían haber sido sometidos a cirugía radical (resección R0) con márgenes quirúrgicos negativos dentro de los 120 días previos a la aleatorización78. No fueron elegibles pacientes candidatos para quimioterapia adyuvante con cisplatino o la habían rechazado. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir nivolumab cada 2 semanas (n=353) o placebo (n=356) por un año o hasta progresión. Los pacientes tratados con nivolumab adyuvante presentaron una mayor sobrevida libre de enfermedad (DFS), con una mediana de 20,8 meses, versus 10,8 para placebo (HR 0,70). La proporción de pacientes vivos y libres de enfermedad a 6 meses fue de 74,9% en grupo nivolumab y 60,3% en grupo placebo78.
Quimioterapia en primera línea para cáncer urotelial de vejiga metastásico
Sternberg y colaboradores publicaron en 1985, un estudio con 25 pacientes con cáncer de vejiga irresecable o metastásico (CVm), tratados con el esquema MVAC63. Un 71% de los pacientes mostró reducción significativa tumoral, con un 50% alcanzado respuestas completas. Con estos resultados, el esquema MVAC comenzó a ser utilizado de manera rutinaria en el tratamiento del CVm, logrando sobrevidas en pacientes estadio IV de hasta casi 15 meses79. El mayor problema es la toxicidad hematológica y de mucosas, incluso llegando a un 3% de mortalidad asociado al tratamiento80, lo que se ha intentado de solucionar adicionando G-CSF o GM-CSF al esquema de tratamiento.
Con el fin de disminuir la toxicidad asociada a la terapia, se utilizó la combinación de cisplatino con gemcitabina (GC), que estudios Fase II mostró respuestas en hasta un 41% de los pacientes81. Un estudio Fase III, aleatorizado comparando GC versus MVAC, reclutó a 405 pacientes con cáncer de vejiga avanzado. La mediana de sobrevida fue comparable para ambos grupos (14 meses para GC vs. 15,2 para MVAC, p=0,66), demostrando que GC no es inferior a MVAC en pacientes etapa IV, con una menor toxicidad82.
Terapias Combinadas para cáncer urotelial de vejiga metastásico
Enfortumab Vedotin más Pembrolizumab
El estudio EV-302 comparó la eficacia de la combinación enfortumab vedotin (anticuerpo conjugado con un disruptor de microtúbulos, dirigido contra la proteína de adhesión Nectina-4) y pembrolizumab (EV/P) versus quimioterapia (gemcitabina y cisplatino/carboplatino) en cáncer urotelial irresecable localmente avanzado o metastásico sin tratamiento sistémico previo83. Los esquemas de tratamiento utilizado fueron: enfortumab vedotin días 1 y 8, y pembrolizumab día 1, en ciclos de 3 semanas, por máximo 35 ciclos de pembrolizumab (sin límite para enfortumab); o quimioterapia gem-cis o gem-carbo cada 3 semanas por máximo 6 ciclos.
El grupo EV/P incluyó a 442 pacientes y el grupo quimioterapia, 444 pacientes. La mediana de PFS para grupo EV/P fue 12,5 meses, versus 6,3 meses para grupo quimioterapia (HR 0,45). La mediana de OS para grupo EV/P 31,5 meses y 16,1 meses para grupo quimioterapia (HR 0,45). Importante mencionar que la combinación EV/P presentó menor tasa de eventos adversos severos y similar tasa de discontinuación que quimioterapia.
Quimioterapia basada en platino más mantención con avelumab
El estudio JAVELIN Bladder 100 reclutó pacientes con cáncer urotelial irresecable localmente avanzado o metastásico sin tratamiento sistémico previo, que recibieron 4 a 6 ciclos de quimioterapia con gemcitabina y cisplatino o gemcitabina y carboplatino, y que no presentaron progresión después de la quimioterapia (respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir avelumab cada 2 semanas más terapia de soporte (n=350) o solo terapia de soporte (n=350)84. La mediana de PFS para el grupo avelumab fue 3,7 meses vs 2 para grupo control (HR 0,62). La mediana de OS fue mayor para grupo avelumab con 21,4 meses, y 14,3 para grupo control (HR 0,69).
Quimioterapia gemcitabina-cisplatino combinada con nivolumab
El estudio CheckMate 901 incluyó a pacientes con cáncer urotelial irresecable localmente avanzado o metastásico sin tratamiento sistémico previo, y candidatos a recibir cisplatino. Los pacientes fueron aleatorizados a gemcitabina- cisplatino-nivolumab por 6 ciclos seguidos de nivolumab cada 4 semanas (n=304) o sólo gemcitabina-cisplatino por 6 ciclos (n=304)85.
La PFS fue mayor en el grupo nivolumab, con una mediana de 7,9 meses vs 7,2 grupo control (HR 0,72). La OS también fue mayor en el grupo nivolumab, con una mediana OS 21,7 meses vs 18,9 en grupo control (HR 0,78). La toxicidad fue levemente mayor en el grupo nivolumab, con una tasa de abandono de tratamiento por toxicidad grado 3 o mayor de 11,2% (en grupo control fue 7,6%).
Quimioterapia post-platino para cáncer urotelial de vejiga metastásico
Múltiples esquemas de quimioterapia se han utilizado como terapia de segunda línea en pacientes progresores a platino (incluyendo cisplatino y carboplatino), principalmente taxanos (paclitaxel o docetaxel), pemetrexed o gemcitabina. Ninguno de estos esquemas muestra mejoría en la sobrevida de los pacientes. Un estudio fase III aleatorizado 2:1 a recibir vinflunina y cuidados paliativos versus solo cuidados paliativos, reclutó 370 pacientes con CVm progresores a tratamiento con platino86. Vinflunina mostró una mejor SG con una mediana de 6,9 meses (versus 4,6 meses para cuidados paliativos), pero no fue estadísticamente significativa (p 0,283).
Inhibidores de Checkpoint (ICP) en cáncer urotelial de vejiga: PD-1 y PD-L1
La racionalidad de utilizar ICP en el tratamiento del CVm se basa en la expresión del ligando del receptor de muerte programada 1 (PD-L1) en tejido tumoral. La expresión de PD-L1 se ha correlacionado con un mayor estadio patológico y un mayor grado histológico en CVNMI y CVMI87. Existen anticuerpos dirigidos contra el receptor PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) o contra el ligando PD-L1 (atezolizumab, durvalumab, avelumab).
Atezolizumab: Ha sido aprobado para su uso en mCU basado en el estudio IMvigor 210, estudio fase II de dos cohortes. La cohorte 2 incluyó a 310 pacientes que recibieron atezolizumab como tratamiento de segunda línea post platino. Los pacientes fueron estratificados según la expresión de PD-L1 en tejido tumoral88. El grupo completo de pacientes tuvo una mediana de SG de 7,9 meses; sin embargo, el grupo con mayor expresión de PD-L1 (30% de los pacientes) mostró una mediana de sobrevida de 11,4 meses. Un 16% de todos los pacientes mostró respuestas objetivas medibles, las cuales fueron aún mayores en el grupo con alta expresión de PD-L1 (28% de respuestas medibles, 15% de ellas respuestas completas). Con estos resultados superiores a quimioterapia post platino, la FDA realizó una aprobación acelerada para el uso de atezolizumab post platino89. Sin embargo, el estudio IMvigor 211, fase III aleatorizado a recibir atezolizumab o quimioterapia según elección del tratante (vinflunina, paclitaxel o docetaxel), no hubo diferencias entre ambos grupos en sobrevida general90.
Pembrolizumab: En segunda línea post platino, ha mostrado resultados satisfactorios: el estudio Keynote-045 fue un estudio fase III, para pacientes progresores a platino, aleatorizados a recibir pembrolizumab o quimioterapia según elección del tratante (vinflunina, paclitaxel o docetaxel). Los pacientes tratados tuvieron una sobrevida significativamente mayor que aquellos que recibieron quimioterapia (mediana de sobrevida 10,3 meses para pembrolizumab, 7,4 meses para quimioterapia, p=0,002, HR 0,73)91. Estas respuestas fueron independientes de la expresión de PD-L1 en el tejido tumoral.
Nivolumab: Ha sido utilizado en terapia de segunda línea post platino, con un estudio fase II (CheckMate 275) que reclutó a 270 pacientes con CVm progresores a platino, tratados con nivolumab. Se observaron respuestas medibles en 19,6% de pacientes, siendo mayores las respuestas en aquellos pacientes con expresión moderada o alta de PD-L1. Este grupo de pacientes además presentó una mediana de sobrevida de 11,3 meses92.
ICP como alternativas en primera línea
En primera línea, tanto atezolizumab como pembrolizumab tienen estudios Fase II, para no candidatos a recibir cisplatino. La cohorte 1 del estudio IMvigor 210 incluyó a 119 pacientes con CV avanzado sin tratamiento previo, quienes recibieron atezolizumab. Un 24% de los pacientes mostró respuesta medible, incluyendo 7% de respuesta completas, independiente de la expresión de PD-L1, con una mediana de SG de 15,9 meses93.
El estudio Keynote-052 incluyó a 370 pacientes con CV avanzado sin tratamiento previo, quienes recibieron pembrolizumab. Hubo un 29% de respuestas medibles, y la mediana de sobrevida fue positiva exclusivamente para el grupo con alta expresión de PD-L1, quienes alcanzaron una mediana de sobrevida de 18,9 meses94.
Ambas drogas fueron aprobadas aceleradamente por la FDA en 2017 para pacientes no candidatos a cisplatino; sin embargo, los estudios fase III de ambas mostraron que la SG en baja expresión de PD-L1 era menor que para quimioterapia, incluyendo carboplatino. Por esto, el año 2019 la FDA restringió el uso de atezolizumab y pembrolizumab en primera línea a pacientes no candidatos a recibir cisplatino ni carboplatino, o a pacientes no candidatos a recibir cisplatino y que tengan alta expresión de PD-L1.
Erdafitinib en CVm
La vía de señalización del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) se ha relacionado con peor pronóstico en CV. La expresión del receptor de FGF (FGFR) mutado se correlaciona con mayor estadio patológico y grado histológico95. Erdafitinib es un inhibidor de tirosin kinasa que actúa sobre FGFR1-4. Un estudio Fase II con 99 pacientes con CVm, progresores a cisplatino o no candidatos a recibir cisplatino y que presentaban mutación del FGFR. Los pacientes recibieron erdafitinib hasta la progresión. La mediana de SG fue 13,8 meses, con una tasa de respuestas medibles de 40,4%96.
Enfortumab Vedotin en CVm
Un estudio Fase II con 125 pacientes con CVm, progresores a platino y a ICP, utilizó enfortumab vedotin como terapia de tercera línea. Los pacientes tratados con EV presentaron un 44% de respuestas objetivas, 12% de respuesta completas, y una mediana de SG de 12,3 meses97, lo que generó una aprobación acelerada de la FDA como tratamiento en CVm de tercera línea post platino y post ICP.
RESUMEN
- Todos los pacientes con CVMI candidatos a cistectomía radical debieran recibir terapia neoadyuvante, siempre que puedan recibir cisplatino, y que la terapia neoadyuvante no retrase el tratamiento quirúrgico. Los esquemas a considerar deberían ser Durvalumab+Gem/Cis, MVACdd, GC o en menor medida MVAC.
- Pacientes sometidos a cistectomía radical con factores de riesgo de recidiva (pT3, pT4, N1) y que no recibieron cisplatino neoadyuvante, deberían recibir QTad, siempre que sean candidatos a cisplatino. Aquellos pacientes que recibieron cisplatino neoadyuvante, o no puedan recibirlo como QTad y presenten factores de riesgo de recidiva deberían recibir nivolumab adyuvante.El esquema de terapia sistémica de primera línea para CV irresecable o metastásico debe ser combinado: enfortumab vedotin/pembrolizumab de primera elección; QT gem-cis/carbo más mantención con avelumab en aquellos pacientes con respuesta o enfermedad estable post QT; o Gem-Cis-Nivo.
- Pacientes irresecables o metastásicos no candidatos a platino, que no sean candidatos a EV/Pembro, y con alta expresión de PD-L1, deben ser tratados en primera línea con ICP atezolizumab o pembrolizumab.
CÁNCER TESTICULAR
El cáncer de testículo corresponde al cuarto cáncer urológico en frecuencia, siendo la neoplasia sólida más frecuente en hombres jóvenes98. La mortalidad es baja y la sobrevida a 5 años alcanza el 95%. Esta elevada sobrevida tiene explicación en parte gracias a la terapia sistémica, quimioterapia basada en cisplatino, que a fines de la década de 1970 mostró importantes respuestas en enfermedad metastásica99. La quimioterapia tiene un rol tanto adyuvancia, como tratamiento curativo en pacientes metastásicos. Previo al inicio de terapia sistémica, se debe aconsejar al paciente sobre la criopreservación de espermios si esta no fue realizada previo a la orquiectomía, ya que hasta un 50% de los pacientes no recuperan fertilidad posterior a quimioterapia100.
Adyuvancia en Seminoma Estadio I
Un 85% de los seminomas debutan en estadio I. La tasa de recidiva es de 15-20%, pero la sobrevida cáncer específica es cercana al 100% a 5 años101; por esta razón, la recomendación para la mayoría de los casos es seguimiento. La terapia adyuvante está indicada en pacientes con baja adherencia a seguimiento o considerados de mayor riesgo de recidiva por tamaño o compromiso de rete testis102; se les debe ofrecer radioterapia o quimioterapia en base a carboplatino por 1 o 2 ciclos. Carboplatino en 1 ciclo demostró ser no inferior a radioterapia, con una SLP cercana a 95% para ambos grupos a 5 años, con mejor tolerancia y menor toxicidad para carboplatino103.
Adyuvancia en No Seminoma Estadio I
Sólo un tercio de los pacientes no seminoma se presenta en estadío I, y de estos un tercio tiene enfermedad residual oculta. La indicación adyuvancia se determina por la presencia de factores de riesgo de recaída: invasión linfovascular (ILV), compromiso de cordón espermático o de escroto y presencia de más de 50% de carcinoma embrionario104. Las alternativas de terapia adyuvante en este grupo incluyen seguimiento, linfadenectomía lumboaórtica o quimioterapia adyuvante con Bleomicina, Etopósido y Cisplatino (BEP) por 1 ciclo. El riesgo de recidiva con 1 ciclo de BEP es de 1,6-3,2% y la sobrevida a 5 años es 100%105.
Seminoma estadio IIA y IIB
Los pacientes con seminoma IIA y IIB pueden ser tratados con BEP por 3 ciclos o EP por 4 ciclos. La tasa de recidiva es menor de 10%, y la sobrevida global es de 92-93% a 5 años. La radioterapia es una alternativa en estos pacientes, especialmente en paciente con adenopatías menores a 3 cm106.
No seminoma estadio IS, IIA y IIB
El tratamiento de elección en estos pacientes es la quimioterapia con esquemas de BEP por 3 ciclos o EP por 4 ciclos107. Los tumores no seminoma IIA, y casos muy seleccionados de tumores IIB pueden ser candidatos a LALA primaria, en centros de alto volumen.
Seminoma y No Seminoma estadio IIc y III
Quimioterapia basada en BEP es el tratamiento de elección tanto en seminomas como no seminomas, de acuerdo con la clasificación de riesgo del International Germ Cell Cancer Colaborative Group (IGCCCG)108.
| Grupo buen pronóstico | |
| No-seminoma (56% de los casos)
SLP 5 años 89% SG 5 años 92% |
Todos los criterios:
• Primario Testicular o retroperitoneal • Ausencia de metástasis viscerales no pulmonares • AFP < 1.000 ng/mL • hCG < 5.000 IU/L (1.000 ng/mL) • LDH < 1,5 x ULN |
| Seminoma (90% de los casos)
SLP 5 años 82% SG 5 años 86% |
Todos los criterios:
• Cualquier sitio primario • Ausencia de metastasis viscerales no pulmonares • AFP normal • Cualquier BHCG/LDH |
| Grupo de riesgo intermedio | |
| No-seminoma (28% de los casos)
SLP 5 años 75% SG 5 años 80% |
Cualquiera de los siguientes criterios:
• Primario testicular o retroperitoneal • Ausencia metástasis viscerales no pulmonares • AFP 1.000 – 10.000 ng/mL o • hCG 5.000 – 50.000 IU/L o • LDH 1,5 – 10 x ULN |
| Seminoma (10% de los casos)
SLP 5 años 67% SG 5 años 72% |
Todos los criterios
• Cualquier sitio primario • metástasis viscerales no pulmonares • AFP normal • Cualquier BHCG/LDH |
| Grupo de mal pronóstico | |
| No-seminoma (16% de los casos)
SLP 5 años 41% SG 5 años 48% |
Cualquiera de los siguientes criterios:
• Primario mediastínico • metástasis visceral no pulmonar • AFP > 10.000 ng/mL o • BHCG > 50.000 IU/L (10.000 ng/mL) o • LDH > 10 x ULN |
| Seminoma | No hay seminomas de mal pronóstico |
Buen pronóstico: Para seminoma, los tratamientos sugeridos son BEP por 3 ciclos cada 21 días o EP por 4 ciclos cada 21 días. La SG es de 94 y SLP 92% a 5 años109. Para no seminoma, se debe preferir BEP por 3 ciclos; la SLP a 4 años es 91 versus 86% para EP por 4 ciclos, por lo que este último esquema debería preferirse exclusivamente en pacientes con contraindicación a uso de bleomicina110.
Pronóstico intermedio: El tratamiento para tanto seminoma como no seminoma de pronóstico intermedio, es BEP por 4 ciclos. En pacientes con contraindicación a bleomicina, debe utilizarse el esquema VIP (Vinblastina, Etopósido, Ifosfamida, Cisplatino) por 4 ciclos111.
Mal pronóstico: El esquema de elección es BEP por 4 ciclos, en estos pacientes la sobrevida libre de progresión es entre 45 y 50%112.
Terapia sistémica de segunda línea
Existen diversos esquemas de quimioterapia de segunda línea, pero todos basados en el uso de ifosfamida y cisplatino: TIP (utiliza paclitaxel), VIP (Vinblastina, Etopósido, Ifosfamida, Cisplatino), VeIP (Vinblastina, Ifosfamida, Cisplatino) o GIP (Gemcitabina, Ifosfamida, Cisplatino) con respuestas completas entre 30-40% de los pacientes y estabilidad de enfermedad en un 15-20% adicional113. Por último, se puede utilizar quimioterapia con carboplatino y etopósido en altas dosis, asociado a trasplante autólogo de células madre, con un 63% de pacientes con respuestas completas a 4 años114.
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