Infertilidad masculina

RESUMEN

El factor masculino está involucrado en aproximadamente el 50% de las parejas que consultan por infertilidad. Las causas pueden ser de origen pretesticular, testicular o postesticular, afectando el potencial fértil del hombre. Un enfoque diagnóstico estructurado permite identificar una causa específica en la mayoría de los casos, facilitando así la elección del tratamiento más adecuado para maximizar las probabilidades de éxito.

Los avances en técnicas de recuperación espermática, combinadas con la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), han permitido que muchas parejas con infertilidad masculina severa logren concebir, evitando recurrir al uso de semen de donante o la adopción. No obstante, en algunos casos, la recuperación de gametos viables no es posible o existe un alto riesgo de transmitir alteraciones genéticas a la descendencia.

Por ello, una comunicación clara entre el especialista y la pareja es fundamental para evaluar las opciones disponibles y determinar la mejor estrategia en cada situación

INTRODUCCIÓN

La infertilidad se define como la incapacidad de lograr un embarazo espontáneo después de un año de relaciones sexuales regulares sin el uso de métodos anticonceptivos. Se estima que aproximadamente el 15% de las parejas consultan por esta causa (1). En el 20% de los casos, el factor masculino es la única causa identificada, y en hasta el 50% contribuye a la infertilidad de la pareja (2). La prevalencia global varía según el contexto socioeconómico, afectando a una de cada cinco parejas en países desarrollados y a una de cada siete en países en vías de desarrollo.

El diagnóstico de infertilidad masculina suele asociarse con alteraciones cuantitativas o cualitativas en uno o más parámetros del espermiograma. Sus causas son diversas y abarcan desde condiciones potencialmente tratables, como el hipogonadismo hipogonadotrófico, hasta etiologías sin tratamiento específico, como ciertas alteraciones genéticas o la atrofia testicular. En un 30-40% de los casos, la etiología permanece desconocida a pesar de un estudio exhaustivo, clasificándose como infertilidad masculina idiopática (1).

El avance en las técnicas de recuperación espermática ha permitido que pacientes azoospérmicos puedan lograr descendencia, ampliando las opciones reproductivas disponibles para estas parejas.

El objetivo de esta revisión es proporcionar una visión actualizada sobre la evaluación del hombre infértil y el manejo de las principales causas de infertilidad masculina. Un abordaje sistemático permitirá al especialista (3):

• Identificar y tratar condiciones potencialmente corregibles.
• Diagnosticar patologías sin tratamiento específico y ofrecer técnicas de reproducción asistida con espermatozoides propios.
• Reconocer situaciones en las que la recuperación espermática no es viable y explorar opciones como el uso de semen de donante o la adopción.
• Detectar enfermedades sistémicas que pueden manifestarse inicialmente como infertilidad.
• Diagnosticar alteraciones genéticas con implicancias para la salud reproductiva y el bienestar de la descendencia.

El estudio integral del paciente infértil no solo optimiza el pronóstico reproductivo, sino que también contribuye a la identificación de condiciones médicas subyacentes con impacto más allá de la fertilidad.

EVALUACIÓN DEL HOMBRE INFÉRTIL

Se debe realizar una evaluación del factor masculino cuando no se logra embarazo después de un año de relaciones sexuales sin protección. Dicha evaluación se debe realizar antes de un año si existen factores de riesgo para infertilidad masculina (ej. criptorquidia) o femenina (ej. edad mayor a 35 años) dentro de la pareja (3). La edad femenina es la variable más importante para lograr éxito en reproducción asistida (1,4). Los otros factores pronósticos son la duración de la infertilidad, si es primaria o secundaria, los tipos de alteraciones del espermiograma y el estatus de fertilidad del factor femenino (1).

La fertilidad masculina ha sido dividida tradicionalmente en tres categorías mayores: pretesticular, testicular y postesticular (tabla 1) Tournaye y cols. proponen en 2017 una nueva clasificación basada en las causas subyacentes en términos de alteraciones de la función hipotálamo-hipofisiaria, alteraciones cuantitativas y cualitativas de la espermatogénesis y obstrucción o disfunción de la vía seminal, subclasificando cada uno de estos grupos en causas genéticas, no genéticas o presumiblemente genéticas (tabla 2).

Causas pre-testiculares

Hipogonadismo hipogonadotropo congénito

Patología hipofisiaria: tumores, enfermedades infiltrativas e infartos

Patología suprarrenal: tumores e hiperplasia suprarrenal congénita

Infecciones sistémicas, incluyendo enfermedades virales y tuberculosis

Neoplasias sistémicas

Abuso de esteroides anabólicos

Causas testiculares

Varicocele

Síndrome de Klinefelter

Microdeleciones del cromosoma Y

Tumores de células germinales

Tumores de células de Leydig o de células de Sertoli

Falla testicular idiopática

Daño vascular o traumático

Orquitis previa

Exposición a gonadotoxinas: quimioterapia, radiación, fármacos, calor

Causas post-testiculares

Obstrucción epididimaria congénita, iatrogénica o postinflamatoria

Obstrucción de conductos deferentes congénita, iatrogénica o postinflamatoria

Obstrucción de conductos eyaculadores

Disfunción sexual o eyaculatoria

Tabla 1. Diagnóstico diferencial de la infertilidad masculina Modificado de Stahl P, Stember D, Goldstein M. Annu Rev Med 2012; 63:525-540 (5)

Clasificación etiológica de la infertilidad masculina
Disfunción hipotálamo – hiposifiaria
Genética	Hipogonadismo hipogonadotrofo congénito con anosmia (síndrome de Kallman) o normosmia
No genética	Neoplasia del sistema nervioso central o resección transesfenoidal o radioterapia (ablativa); hemocromatosis, sarcoidosis, tuberculosis o fúngica (infiltrativa); adenoma hipofisiario secretor o no secretor (compresivo); abuso de esteroides anabólicos androgenizantes y uso de testosterona (supresivo).
Defecto espermatogénico cuantitativo
Genética	Microdeleciones del cromosoma Y, 47 XXY Síndrome Klinefelter, 46 XX hombre Síndrome de la Chapelle, Cromosomas Y isodicéntricos, síndrome de insensibilidad parcial a andrógenos (forma leve), anomalías cromosómicas estructurales (translocaciones o inversiones).
No genética	Varicocele grado 3, quimioterapia o radioterapia citotóxica previa, torsión testicular con pérdida del testículo, orquitis bilateral por parotiditis viral, neoplasia testicular bilateral y orquiectomía, enfermedades sistémicas como insuficiencia renal o hepática
Presumiblemente genética	Oligozoospermia idiopática o azoospermia y criptorquidia o síndrome de disgenesia gonadal
Defecto espermatogénico cualitativo
Genética	Globozoospermia, Síndrome cilio inmóvil, macrocefalia espermática y edad paterna avanzada.
No genética	Estrés oxidativo o daño al ADN.
Presumiblemente genética	Deficiencia fosfolipasa C, astenozoospermia idiopática, teratozoospermia idiopática, autoinmune.
Obstrucción o disfunción de la vía seminal
Genética	Ausencia congénita del conducto deferente con anatomía renal normal
No genética	Vasectomía, Oclusión epididimaria idiopática, reparación de hernia inguinal bilateral, obstrucción del conducto eyaculador, diabetes mellitus con peristaltismo deficiente de deferentes, lesionados medulares, esclerosis múltiple, defectos del tubo neural, Linfadenectomía retroperitoneal, cirugía pélvica, disfunción eyaculatoria o disfunción eréctil.
Presumiblemente genética	Ausencia bilateral de conductos deferentes con agenesia renal unilateral, síndrome de Young.

Tabla 2. Modificado de Tournaye H, Krausz C, Oates RD. Novel concepts in the aetiology of male reproductive impairment. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Jul;5(7):544-553 (6).

Se asume que la infertilidad idiopática está causada por múltiples factores, como alteraciones endocrinas, estrés oxidativo, alteraciones genéticas y epigenéticas (1).

Etiología	Porcentaje
Idiopática	35%
Varicocele	18%
Antecedente de Criptorquidia	15%
Infección de Glándulas Accesorias Masculinas	8%
Drogas / Tóxicos	8%
Genética	6%
Endocrina	5%
Otras	5%

Tabla 3. Porcentajes de la etiología de la Infertilidad masculina

La evaluación básica del paciente que consulta por infertilidad incluye (3,5):

1. Anamnesis médica y sexual.
2. Examen físico.
3. Dos espermiogramas.

En relación a los resultados encontrados en la evaluación básica, se podrá solicitar un estudio más avanzado, que puede incluir (3,5):

• Perfil endocrinológico.
• Ecodoppler testicular.
• Ecografía transrectal.
• Cultivo de semen.
• PCR en orina de primer chorro para Chlamydia Trachomatis, Neisseria Gonorrhoeae, Ureaplasma Urealyticum, Mycoplasma Hominis.
• Análisis de orina post-eyaculación.
• Evaluación genética.
• Otras pruebas especializadas

Anamnesis

La anamnesis tiene como objetivo identificar factores de riesgo y hábitos que puedan afectar la fertilidad del paciente. Es fundamental indagar sobre antecedentes médicos previos y actuales, con especial énfasis en enfermedades del sistema reproductor (como criptorquidia o infecciones de transmisión sexual) y del sistema respiratorio (dado que infecciones recurrentes pueden sugerir fibrosis quística). También se debe explorar el historial de cirugías previas, poniendo especial atención en procedimientos inguinales, retroperitoneales o genitales (5).

Además, es importante conocer la historia reproductiva de ambos miembros de la pareja, así como sus hábitos sexuales actuales, incluyendo la frecuencia de las relaciones y el uso de lubricantes. Se deben detectar posibles alteraciones en el deseo sexual, disfunción eréctil o trastornos en la eyaculación. La revisión de fármacos y drogas utilizados en el pasado y presente es esencial, al igual que la evaluación de la exposición a sustancias tóxicas ambientales que puedan comprometer la fertilidad (3-5).

Examen físico

El examen físico debe comenzar con una inspección general del paciente, poniendo especial atención en posibles alteraciones de los caracteres sexuales secundarios, la presencia de ginecomastia y cicatrices de cirugías previas. Es fundamental examinar el pene, evaluando la posición del meato urinario y signos sugestivos de infecciones de transmisión sexual.

A continuación, se deben palpar los testículos para determinar su tamaño, consistencia y detectar posibles áreas induradas. Asimismo, los epidídimos deben ser identificados y evaluados en busca de dilatación, induración o dolor a la palpación (5).

La exploración de los conductos deferentes es clave en la evaluación de la fertilidad masculina. La ausencia bilateral de estos puede indicar agenesia congénita bilateral de conductos deferentes (CBAVD), una causa de azoospermia obstructiva. Por otro lado, la ausencia unilateral puede estar relacionada con alteraciones embrionarias del conducto mesonéfrico, frecuentemente asociadas a agenesia renal ipsilateral.

El examen físico debe concluir con un tacto rectal, permitiendo además la evaluación de la indemnidad de los reflejos espinales a nivel sacro (3-5).

Análisis seminal

El análisis de los parámetros seminales es el pilar fundamental en la evaluación andrológica del hombre que consulta por infertilidad. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido la metodología estándar para el procesamiento y análisis de muestras de semen humano (7).

Las muestras pueden ser recolectadas tanto en el hogar como en el laboratorio, siempre que se mantengan a temperatura ambiente y sean analizadas dentro de la primera hora posterior a la recolección. Para garantizar la fiabilidad de los resultados, se recomienda que el paciente mantenga una abstinencia sexual de entre 3 y 5 días antes del examen (3).

Los valores de referencia de los parámetros espermáticos han evolucionado con el tiempo. Actualmente, los valores normalizados están basados en los criterios establecidos por la OMS en 2021, derivados de un estudio poblacional internacional de hombres fértiles (1). Se considera anormales aquellos valores que se encuentran por debajo del percentil 5, los cuales se presentan en la tabla 4.

Análisis de la interpretación de manuales OMS

Parámetro	Valor en p5
Volumen seminal	1.4 mL
Número de total de espermatozoides	39 millones / eyaculado
Concentración de espermatozoides	16 millones / mL
Movilidad total (progresiva+no progresiva)	42 %
Movilidad progresiva	30 %
Vitalidad (espermatozoides vivos)	54%
Morfología (formas normales)	4 %
pH	> 7.2
Leucocitos	< 1 millón / mL

Tabla 4. Criterios de anormalidad de parámetros seminales (percentil 5) OMS 2021

Modificado de WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen sixth edition (7)

Un volumen seminal bajo 1.4 ml puede ser el resultado de recolección incompleta de la muestra, hipogonadismo, eyaculación retrógrada u obstrucción de los conductos eyaculadores. Esta última se sospecha cuando el semen tiene un pH < 7.2 con baja fructosa (ausencia del aporte alcalino, rico en fructosa, de las vesículas seminales) (5).

Oligozoospermia se define como una concentración espermática bajo el percentil 5 (16 millones/ml), y puede estar reflejando múltiples condiciones. No se debe diagnosticar azoospermia (ausencia de espermatozoides en el eyaculado) hasta centrifugar la muestra. Si posteriormente se confirma la ausencia de espermatozoides, se debe continuar el estudio para diferenciar si es que se está frente a una azoospermia obstructica (OA) o no obstructiva (NOA) (1,3,5).

La presencia de leucocitozoospermia (>1 millón de leucocitos/ml) puede estar reflejando una infección genitourinaria. La anamnesis, examen físico y estudios microbiológicos específicos podrán confirmar el diagnóstico. En el análisis seminal no se debe considerar como sinónimos las células redondas y los leucocitos, ya que las primeras también reflejan la presencia de células germinales inmaduras en el eyaculado.

Astenozoospermia se define, según los criterios de OMS 2021, como una movilidad progresiva menor a 30%. Es una variable inespecífica, que puede estar en el contexto de varicocele, defectos espermáticos ultraestructurales, anticuerpos anti-espermáticos, o puede ser idiopática (5).

Teratozoospermia se define como menos de 4% de formas normales, pero actualmente su utilidad como factor pronóstico en tratamientos de reproduccón asistida (TRA) es muy controversial (8,9). Ultimas publicaciones no muestran relacion entre Morfologia espermatica y éxito en Inseminaciones intrauterinas (IIU) (Tabla 5)

Alteraciones espermiograma
Azoospermia	Ausencia de espermatozoides en el eyaculado
Oligozoospermia	Concentración <16.000.000/ml
Astenozoospermia	Motilidad progresiva <30%
Teratozoospermia	Morfología <4%

Tabla 5. Definiciones de las alteraciones en espermiograma según Manual OMS 2021

Para explicar de manera más didáctica al paciente su espermiograma sugerimos hacer el ejercicio de ponerle nota al espermiograma, tomando al p50 como nota 7.0 y al p5 como nota 4.0, como se muestra a continuación (figura 1):

	Nota (percentil)
Parámetro	4.0 (p5)	5.0	6.0	7.0 (p50)
Concentración espermática (mill/ml)	16	30	45	66
Motilidad Progresiva a+b (%)	30	37	45	55

Figura 1. Esquema de evaluación parámetros seminales.

Considerando la gran variabilidad en los resultados del análisis seminal en un mismo paciente, en la evaluación del paciente que consulta por infertilidad se sugiere que se realicen dos espermiogramas separados por un plazo de aproximadamente 21 días. Si el primer espermiograma es normal, se puede omitir realizar un segundo examen.

Factores que pueden afectar la calidad seminal y son relevantes al momento de realizar e interpretar el espermiograma

Recogida: Solo muestra completa, rechazar informes de una muestra incompleta

Abstinencia sexual: Afecta el volumen y la concentración espermática, recomendar 3 a 5 días.

Variabilidad biológica: Considerar que intraindividuo existe gran variabilidad, se requieren de 2 – 3 análisis separados por aprox. 21 días para definir valores basales.

Fármacos: Existen varios que afectan la calidad seminal, sin embargo, considerar que los quimioterápicos la pueden alterar de manera irreversible.

Tóxicos-drogas pueden alterar calidad, ejemplos: Marihuana, heroína, metadona, cocaína, tabaco, alcohol crónico.

Factores ambientales pueden alterar calidad, ejemplos: Disruptores endocrinos bisfenoles/resinas epoxi, policarbonato, ftalatos, benzofenona.

Otros factores que pueden afectar calidad: Ejercicio físico intenso, fiebre, estrés, exposición a altas temperaturas.

No olvidar: Espermatogénesis dura 64-74 días, por lo tanto, no evaluar cambios o resultados en tiempos inferiores.

Evaluación endocrina

Las alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas son causas frecuentes de infertilidad masculina. Con una adecuada evaluación endocrina, se pueden diferenciar fallas testiculares primarias (hipogonadismo hipergonadotrófo) de fallas hipofisiarias o hipotalámicas (hipogonadismo hipogonadotrófo). Está indicada una evaluación básica con hormona folículo estimulante (FSH) y testosterona en todos los pacientes con alteraciones en el espermiograma, alteraciones de la función sexual o con hallazgos clínicos sugerentes de endocrinopatía (3).

Si el nivel de testosterona es bajo, se debe completar el estudio con hormona luteinizante (LH) y prolactina. Los micro y macroadenomas productores de prolactina son los tumores hipofisiarios más comunes, produciendo un efecto negativo sobre las células productoras de gonadotrofinas. La medición de prolactina será de especial importancia en pacientes con disminución del deseo, disfunción sexual, ginecomastia o galactorrea (5). Una FSH normal no garantiza una función testicular normal, sin embargo, una FSH elevada es indicativa de una falla en la espermatogénesis (1).

Análisis de orina post-eyaculación

Esta prueba se realiza centrifugando la muestra seminal por 10 minutos a 3000g, con posterior observación del pellet en el microscopio. La observación de un número significativo de espermatozoides es indicativa de eyaculación retrógrada (1).

Ecografía Doppler testicular y Resonancia Pelviana

Se debe realizar un eco-doppler testicular a los pacientes que consultan por infertilidad. Con este examen se podrá objetivar patología testicular, epididimaria o del cordón espermático. La ecografía testicular debe ser con modalidad doppler para objetivar la presencia de varicocele.

La resonancia pelviana está indicada en el estudio de azoospermia u oligozoospermia de origen obstructivo. Se debe solicitar en pacientes con azoospermia u oligozoospermia severa con muestras seminales de bajo volumen, acidóticas, de baja fructosa. La visualización de vesículas seminales dilatadas (diámetro anteroposterior mayor a 2 cm), conductos eyaculadores dilatados o quistes prostáticos de línea media apoyan el diagnóstico de obstrucción parcial o completa de conductos eyaculadores (3,10).

Pruebas genéticas

Anormalidades cariotípicas y microdeleciones del cromosoma Y son comunes en pacientes con alteración de la espermatogénesis (3). Se observan alteraciones cromosómicas, como deleciones, translocaciones, duplicaciones e inversiones en el 6% de los hombres con infertilidad. Su transmisión a la descendencia puede resultar en abortos espontáneos, malformaciones congénitas, infertilidad masculina y una diversidad de síndromes genéticos.

El síndrome de Klinefelter (47 XXY) es, por mucho, la anormalidad cromosómica más diagnosticada en estos pacientes; 1 de cada 500-600 hombres en la población general presentan esta genopatía (5)

Manifestaciones Clínicas del Síndrome de Klinefelter

-Recién Nacido / Infancia: criptorquídea bilateral, pene pequeño, escroto bífido (poco frecuente), fisura paladar, cardiopatia congenita.

-Etapa escolar: dislexia, problemas de lenguaje, dificultades de aprendizaje, descoordinación motora, problemas de interacción social.

-Pubertad/adolescencia: ginecomastia, testes pequeños y firmes, talla alta con tronco relativamente más corto que extremidades inferiores.

-Adultos: infertilidad (el 10% de los pacientes azoospermicos tiene Sindrome de Klinefelter), hipogonadismo hipergonadotropo, diabetes tipo 1 y 2, sindrome metabólico, osteoporosis, tumores gonadales, tumores mediastinicos, cáncer de mama (30 veces más frecuente), linfoma, leucemia, trastornos inmunológicos.

El 92% de los pacientes con Síndrome de Klinefelter son azoospérmicos; la biopsia testicular bajo microscopio (microTESE) es la técnica con mejores tasas de éxito de recuperación espermática (recuperación exitosa en el 30-50% de los pacientes).

Aproximadamente el 10 a 13% de pacientes con azoospermia son portadores de una microdeleción del cromosoma Y (12), pudiendo ser diagnosticada utilizando sequence tagged sites (STS) y reacción en cadena de la polimerasa. Su diagnóstico tiene implicancias pronósticas y éticas. El más frecuente tipo de deleción es la de AZFc (70%-80%) seguido de AZFa (0,5%-9%), AZFb (1%-7%) y AZFbc (1%–20%). La identificación de microdeleción de AZFa y AZFb se asocian a Síndrome de Sertoli solo y detención de la maduración respectivamente, no existiendo posibilidad de encontrar gametos viables con ninguna técnica de recuperación espermática. La microdeleción AZFc se asocia a oligozoospermia severa, existiendo un éxito cercano al 50% de recuperación espermática para su posterior utilización en ICSI. Esta mutación se transmitirá de forma invariable a la descendencia masculina, provocando infertilidad en estos individuos (12-18).

En Chile, se analizó la tasa microdeleciones del cromosoma Y en hombres chilenos con diagnóstico de azoospermia u oligozoospermia severa que consultaron en una Unidad de Andrología por infertilidad. Se encontraron microdeleciones del cromosoma Y en el 9,8% de los pacientes. La mutación más prevalente fue AZFc, afectando al 3,9% de la muestra, seguida por AZFbc (2,9%), AZFa (2,0%) y AZFb (1,0%) (19).

Se debe solicitar cariograma y microdeleciones del cromosoma Y a todos los pacientes con azoospermia no obstructiva y oligozoospermia severa (< 5 millones por ml).

Dentro de las causas genéticas de infertilidad de tipo obstructivo, nos encontramos con la ausencia de conductos deferentes (ACD). Esta tiene dos formas, la menos frecuente unilateral, y la bilateral (ABCD) más frecuente y relacionada a mutaciones del gen de la fibrosis quística (FQ). Fisiopatológicamente, es discutido si la ausencia es por atrofia o por agenesia, siendo por esto un término más certero la ausencia. Si bien pueden presentarse varios fenotipos en cuanto a segmentos de la vía seminal ausentes, con o sin ausencia renal concomitante, lo habitual es la falta de cuerpo y cola de epidídimos, conductos deferentes y vesículas seminales. El diagnóstico es clínico, a través del examen físico no identificando los conductos deferentes. Generalmente los pacientes presentan tamaño testicular normal. En el espermiograma presentan azoospermia y tres elementos: hipospermia, pH ácido (<7.0) y niveles de fructosa bajos, explicados por la ausencia de vesículas seminales. Las gonadotrofinas se encuentran dentro de rangos normales. La frecuencia de ABCD es de 1:1600 hombres y todos los pacientes con FQ son portadores de ABCD. Pero a la inversa, no todos los casos de ABCD cumplen criterios de FQ (20-25).

El gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator gene; cromosoma 7 en 7q31.2) codifica para un canal transmembrana apical de cloro presente en múltiples epitelios secretores siendo primordial en la regulación de la homeostasis de iones, pH y agua. Existen alelos patogénicos severos o causantes de FQ y leves o no causantes de FQ. Entendiendo que la FQ es una enfermedad autosómica recesiva, se desprende que cuando se combinan dos variantes alélicas severas se genera la enfermedad, pero si lo hace una leve con una severa (88%) o dos leves entre sí (12%), se generan disfunciones relacionadas a CFTR (CFTR-RD), término que agrupa distintas condiciones que no cumplen criterios de FQ, pero que dependiendo del órgano, si la actividad residual de CFTR es demasiado baja para mantener un equilibrio homeostático, alguna de ellas se desarrollará: a saber: bronquiectasias diseminadas, pancreatitis crónica, enfermedades sinonasales o ausencia de los conductos deferentes. El esquema se vuelve más complejo cuando existen además variantes alélicas de consecuencias clínica variable, cuya expresión dependerá de factores genéticos escasamente conocidos (20-25).

70% de los pacientes con ABCD sin síntomas o signos de FQ poseen una mutación del gen del receptor de conductancia transmembrana de FQ (CFTR) (15,16). 20-40% de los casos no son relacionados a mutaciones de CFTR. 10-20% de los pacientes con ABCD y 60-70% de casos de AUCD permanecen sin un diagnóstico genético. Aunque se han descrito más de 2000 mutaciones para CFTR, menos de un cuarto han sido clasificadas como patogénicas. Las pruebas más utilizadas se basan en la búsqueda 50 mutaciones patogénicas más comunes; por lo que un resultado negativo no es sinónimo de ausencia de una mutación. La mayoría de los pacientes con ABCD, presentan también hipoplasia o agenesia de vesículas seminales, y por esto presentan bajo volumen de eyaculado. En pacientes azoospérmicos con agenesia unilateral, la realización de una resonancia nuclear magnetica de pelvis puede confirmar atresia contralateral de conductos deferentes o vesículas seminales (3,22).

En los pacientes con estudio genético positivo para CFTR con una sola variante alélica severa, es fundamental la evaluación de la presencia de la mutación en la pareja. Si la pareja del paciente es portadora de una variante causante de FQ (Figura 2, tabla A), la probabilidad de tener un hijo con FQ es de 25%. Si el hombre tiene una mutación severa o dos mutaciones leves y su pareja es portadora de un alelo severo o leve la probabilidad de que la descendencia presente una disfunción relacionada a CFTR es del 50% (Figura 2, tabla B, C y D). Si la pareja es negativa para mutaciones conocidas del gen la probabilidad de tener mutaciones desconocidas es de 0.4% En esas circunstancias la posibilidad de que un hijo tenga FQ si el padre es heterocigoto es de 1:700.

Tabla D: Hombre con ABCD (alelos leve + leve) con mujer portadora alelo leve.

Tabla C: Hombre con ABCD (alelos leve + leve) con mujer portadora alelo severo.

Tabla B: Hombre con ABCD (alelos severo + leve) con mujer portadora alelo leve.

Tabla A: Hombre con ABCD (alelos severo + leve) con mujer portadora alelo severo.

Figura 2. Probabilidades de portador alelo severo (PAS), portador alelo leve (PAL), Disfunción relacionada a CFTR (CFTR-RD) y fibrosis quística (FQ) en parejas compuestas por: hombre con ABCD heterocigoto (alelo severo = S + alelo leve = L) con mujer PAS (tabla A) o PAL (tabla B); hombres con ABCD homocigoto (Ambos alelos leves) con mujer PAS (tabla C) o PAL (tabla D). N = alelo no patogénico.

*Esta es una figura didáctica que simplifica la comprensión de la herencia en ABCD y FQ. No considera las variantes alélicas de consecuencia clínica variable que complejizan la situación, y que se encuentran aún en estudio.

Por último, se debe indicar estudio ecográfico renal a pacientes con ausencia de conductos deferentes, para identificar una posible agenesia renal en el 5-10% de casos de ABCD y hasta el 20-40% en AUCD (25), considerar secuenciar el gen CFTR completo en pacientes con ABCD con un panel de mutaciones negativo y una pareja femenina portadora de mutaciones del gen de la fibrosis quística.

Existen otros genes involucrados en fenotipos caracterizados por azoospermia obstructiva y ausencia de conductos deferentes, el principal dentro de este grupo minoritario es ADGRG2, ubicado en el cromosoma X, codifica un receptor asociado a proteína G de expresión principal en epitelio de conductos eferentes y epididimario, podría explicar hasta el 20% de los casos de ABCD no asociados a CFTR, produciendo casos de infertilidad familiar masculina asociado al cromosoma X. Otros genes en investigación son PANK2 y SLC9A3, que se han descrito en población asiática, pudiendo este último expresarse en ABCD asociado a una variante alélica leve (5T) en CFTR pudiendo constituir un caso de determinación fenotípica por digenismo (25).

Figura 3. Flujograma para el manejo de hombres referidos al andrólogo por sospecha de ABCD. La evaluación uro-andrológica debe incluir examen clínico (anamnesis + palpación escrotal), análisis seminal (espermiograma y marcadores bioquímicos), y un ultrasonido escrotal y transrectal (TRUS). Esta evaluación es primordial para confirmar y caracterizar cualquier sospecha de ABCD. ARU: Ausencia renal unilateral. Modificado de Bieth E, Hamdi SM, Mieusset R. Hum Genet. 2021 Jan;140(1):59-76 (25).

Figura 4. Flujograma del proceso de testeo de CFTR para consejo genético en parejas donde el integrante masculino tiene ABCD. 1: primero escoger la estrategia, que consiste en llevar a cabo un panel de mutaciones para CFTR a ambos integrantes de la pareja. Porque para hombres con ABCD aislada, particularmente AUCD, el test comercial es a menudo negativo, por lo que podría ser apropiado, la estrategia (2), aplicando directamente un análisis completo de CFTR. Modificado de Bieth E, Hamdi SM, Mieusset R. Hum Genet. 2021 Jan;140(1):59-76 (25).

Pruebas especializadas

Integridad del DNA: se refiere al daño del ADN o material genético del espermatozoide. A diferencia del ovocito que posee un abundante citoplasma y capacidad de reparación del ADN, el espermatozoide tiene escasa o nula capacidad de reparación. Una vez dañado se le considera fragmentado y entrará en un proceso de apoptosis.

La fragmentación se informa como porcentaje, mientras menos mejor. Menor de 30% se considera normal, mayor de 30% anormal. Valores mayores a 30%, se asocian a menores tasas de embarazo en forma espontánea. En un 15% de los pacientes con espermiograma normal pueden existir valores aumentados de fragmentación del DNA. No existe un consenso definido sobre cuando solicitarlo, pero se sugiere a pacientes mayores de 45 años, quimioterapia reciente, infertilidad idiopática, falla al tratamiento de reproducción asistida, varicocele, exposición a tóxicos, infecciones seminales y aborto recurrente (26-29).

En la actualidad la fragmentación del DNA espermatico se ha consitituido en un examen de alto valor clínico que se solicita casi de rutina en la evaluacion del hombre infertil. Anatómicamente se considera que la fragmentación ocurre preferentemente en el epidídimo, es decir es un fenómeno post testicular, las etiologías son las mismas que el estrés oxidativo. Para bajar la fragmentación se debe identificar y tratar la etiología, en caso de ser idiopática, se sugiere intentar un tratamiento por 14 días con vitaminas y antioxidantes y bajar la abstinencia para el control a solo 12 horas

 

Anticuerpos antiespermáticos: las tasas de embarazo parecieran estar reducidas cuando existen anticuerpos antiespermáticos en el semen (30). Los factores de riesgo para presentar estos anticuerpos son obstrucción ductal, infecciones genitales, trauma testicular, cirugías testiculares/epididimarias y antecedentes de vasectomía. Se debe considerar solicitarlos en pacientes con astenozoospermia, aglutinación espermática o un test post-coital anormal (3).

TRATAMIENTO DE CAUSAS MODIFICABLES

Tratamiento del varicocele

Varicocele se define como una dilatación excesiva del plexo venoso pampiniforme del cordón espermático, que puede ser identificado clínicamente o a través de visualización de venas > 3 mm de diámetro asociado a reflujo venoso en ecografía doppler. Frecuentemente aparece en la pubertad. La prevalencia es de 12 a 15% de los adolescentes masculinos (80% a izquierda / 18% bilateral / 2% derecho). Se considera la causa corregible quirúrgicamente más frecuente de infertilidad masculina (1).

En su etiología se destaca el aumento de presión en la vena renal izquierda causada por anastomosis venosas colaterales e incompetencia valvular. Anatómicamente, la vena espermática izquierda drena a la vena renal izquierda en 90º, mientras que la vena espermática derecha drena oblicuamente en la vena cava, lo que determina un mayor componente hidrostático al lado izquierdo.

El varicocele se puede clasificar en:

Subclínico: No se puede observar ni palpar. Sólo se identifica con ecodoppler testicular

Grado 1: Palpable sólo con maniobra de Valsalva

Grado 2: Palpable en reposo, pero no visible

Grado 3: Visible y palpable en reposo

Características fisiopatológicas:

La Tº escrotal ideal es de 33º. Con varicocele puede subir 0.5ºC hasta 2ºC

El aumento de la Tº escrotal puede:

• Aumentar apoptosis de células espermatogénicas.
• Alterar la esteroidogénesis intra-testicular.
• Alterar la célula de Sertoli.

El reflujo venoso por la incompetencia valvular puede:

• Aumentar la presión intratesticular limitando flujo arterial.
• Producir estasis venosa.
• Desencadenar reflujo de catecolaminas desde glándula suprarrenal.

El estrés oxidativo puede:

Aumentar la apoptosis de células espermatogénicas

Aumentar la fragmentación del DNA espermático

En pacientes infértiles, el patrón clásico del espermiograma muestra disminución de la concentración, movilidad y aumento de las formas anormales de los espermatozoides (oligoastenoteratozoospermia).

El tratamiento del varicocele ha sido durante años un tema controversial en urología. La cirugía mejora los parámetros del espermiograma en el 70% de los pacientes con varicocele palpable. En los meta-análisis se ha demostrado impacto positivo sobre: concentracion, motilidad, fragmentacion del DNA y estrés oxidativo, pero su real utilidad en aumentar la tasa de recién nacidos no ha sido demostrada (31).

El tratamiento es quirúrgico y las indicaciones de cirugía son:

• Disminución del tamaño del testículo afectado por el varicocele (≥ 20%). Esta indicacion es solo aplicable en adolescentes.
• Dolor atribuible al varicocele.
• Infertilidad asociada a alteración del espermiograma.

Existen múltiples alternativas terapéuticas, entre las que se encuentran: escleroterapia, embolización y varicocelectomía escrotal, inguinal, ligadura alta, subinguinal, microquirúrgica (inguinal y subinguinal) y laparoscópica. Las menores tasas de persistencia y recurrencia, y los mejores resultados en cuanto a parámetros seminales, atrofia testicular e hidrocele post-operatorio, se observan con la técnica microquirúrgica. Diversos estudios han informado mejores resultados en las tasas de embarazo con esta técnica (1,32-34).

Técnicas quirúrgicas de varicocelectomía

SupraInguinal – Ivanissevich: Descrita en 1918. Se liga paquete venoso a la altura del anillo inguinal interno. Tasa de hidrocele = 7%, Tasa de recidiva = 3%

Inguinal – Bernardi: Descrita en 1941. Se liga paquete venoso a la altura del canal inguinal. Tasa de hidrocele = 7%, Tasa de recidiva = 3%

Retroperitoneal – Palomo: Descrita en 1949. Se liga paquete venoso sobre el psoas, en retroperitoneo. Tasa de hidrocele = 8%, Tasa de recidiva = 15%

Subinguinal – Marmar (sin microscopio): Descrita en 1985. Se liga paquete venoso bajo el anillo inguinal externo. Tasa de hidrocele = 7%, Tasa de recidiva = 3%

Subinguinal Microquirúrgica – Goldstein: Descrita en 1992. Se liga paquete venoso bajo el anillo inguinal externo. Tasa de hidrocele = 0.5%, Tasa de recidiva = 1%

Laparoscópica – Winfield: Descrita en 1991. Se liga paquete venoso vía transperitoneal. Tasa de hidrocele = 3%, Tasa de recidiva = 4%

Tratamiento del hipogonadismo

Testosterona disminuida asociada a valores bajos de FSH y LH son compatibles con hipogonadismo hipogonadotrófo, pudiendo ser congénito o adquirido (ej. tumores hipofisiarios) o idiopático. Adenomas hipofisiarios productores de prolactina son una causa frecuente de esta condición, pudiendo ser tratados con agonistas dopaminérgicos como cabergolina (5).

En pacientes hipogonádicos, se puede establecer una espermatogénesis normal con terapia de reemplazo de gonadotrofinas (5). La acción de FSH sobre las células de Sertoli se puede reemplazar con gonadotropina menopáusica humana o con FSH recombinante. La acción de LH sobre las células de Leydig se puede sustituir con gonadotrofina coriónica humana (HCG) (5). Si bien los protocolos de tratamiento varían, se basan en el inicio de HCG de forma aislada, agregando FSH a los 3-6 meses de no haber un restablecimiento de la espermatogénesis objetivado al espermiograma.

En pacientes con testosterona baja y gonadotrofinas elevadas, se debe realizar el diagnóstico de falla testicular. No se debe implementar una terapia de reemplazo androgénica, ya que la testosterona exógena inhibirá la espermatogénesis. Se debe buscar la causa de la falla testicular primaria. Algunas de éstas tienen tratamiento específico, otras permiten la recuperación espermática para posterior reproducción asistida y otras no permiten obtener gametos viables por lo que la adopción o utilización de semen de donante deben ser consideradas (5). Un grupo específico de estos pacientes presentan niveles de estradiol elevados, pudiendo ser tratados con inhibidores de aromatasa. Estudios han demostrado una mejoría significativa de los parámetros seminales con este tratamiento (35).

Habitualmente los pacientes con Hipogonadismo Hipogonadotropo adquirido logran espermatozoides en semen con un 90% a 95% de probabilidad a los 12 meses y muchos de ellos logran adecuados recuentos espermáticos. Los pacientes con Hipogonadismo Hipogonadotropo congénito logran espermatozoides en semen con un 70% a 85% de probabilidad y en general logran recuentos bajos y pueden demorar 18 o más meses en lograrlos.

La suplementación con gonadotropinas (HCG ± FSH) se vislumbra como un futuro tratamiento de la infertilidad masculina idiopática, aun careciendo de ensayos prospectivos multicéntricos que la validen. Con el objetivo de mejorar la clasificación de los pacientes siguiendo criterios de parámetros seminales, FSH y testosterona total, Estévez y cols. crearon los criterios AAPHRODITE que permiten estandarizar los grupos diagnósticos, sus tratamientos y con ello los estudios sobre esta condición, para así a futuro poder establecer conclusiones más contundentes (38-40).

Tratamiento de azoospermia obstructiva

El 40% de las azoospermias se incluyen en este grupo. La obstrucción puede ser intratesticular, epididimaria, deferencial o de los conductos eyaculadores. Se observan testículos de tamaño normal, epidídimos dilatados, bajo volumen seminal y FSH normal. Los dos principales tratamientos incluyen la corrección quirúrgica y la recuperación espermática seguida de ICSI. En casos de obstrucción epididimaria o deferencial, el sitio preciso de obstrucción puede ser determinado a través de una vesiculo-deferentografía o exploración quirúrgica. La cirugía de corrección debe ser realizada por un cirujano con experiencia en microcirugía. Las tasas de presencia de espermatozoides en el eyaculado son de 80%-90% para la vasovasostomía (reversión de la vasectomía) y de 40%-60% para la epididimovasostomía. Si la obstrucción está ubicada en los conductos eyaculadores, la cirugía de elección es la resección transuretral de conducto eyaculador (TURED, por su sigla en inglés) (Video adjunto).

La recuperación espermática para ICSI es la terapia de elección cuando existen factores femeninos que requieren reproducción asistida, cuando la reconstrucción es imposible (como en ABCD) o cuando fracasan las técnicas de corrección. Se utilizarán diferentes técnicas, como la aspiración espermática microquirúrgica desde epidídimo (MESA), la aspiración espermática percutánea desde epidídimo (PESA) o la extracción espermática desde testículo (TESE), dependiendo del sitio de obstrucción y la experiencia del cirujano (1,36-37).

Tratamiento de azoospermia no obstructiva (NOA)

La NOA refleja un daño severo de la espermatogénesis. Se caracteriza clínicamente, en la mayoría de los casos, por testículos pequeños, asociados a FSH elevada. Múltiples condiciones que producen falla testicular, tienen como producto final la NOA. Su tratamiento se ha revolucionado desde que se describió TESE, pudiéndose optimizar al realizarla con microdisección (m-TESE). En esta técnica se pueden reconocer visualmente los túbulos seminíferos que más probablemente contienen espermatozoides, para su posterior extracción (36). Las tasas de recuperación exitosa son 35-63%, dependiendo de la etiología de la NOA y la experiencia del cirujano (41). En pocas patologías se puede predecir de forma irrefutable el fracaso de TESE; las microdeleciones completas de las zonas AZFa y AZFb del cromosoma Y son una de ellas (5). (Figura 5)

Figura. 5. ¹Testicular Sperm Extraction; ²Vaso-Vasostomia; ³Trans-Urethral Resection of Ejaculatory Duct (reseccion de quiste del utriculo)

Tratamiento de las disfunciones sexuales y eyaculatorias

Las disfunciones sexuales pueden interferir con las relaciones sexuales y/o eyaculación intravaginal. Trastornos del deseo, asociados a baja testosterona, pudieran ser tratados con moduladores del receptor de estrógenos (clomifeno o tamoxifeno), inhibidores de aromatasa o HCG. La disfunción eréctil puede ser tratada con inhibidores de fosfodiesterasa 5 o inyecciones intracavernosas (5).

En el caso de eyaculación retrógrada, se pueden utilizar agentes simpaticomiméticos como efedrina o imipramina; o se pueden recuperar espermatozoides desde orina post-eyaculación. Para pacientes aneyaculatorios, se puede utilizar estimulación peneana vibratoria, electroeyaculación transrectal o recuperación espermática quirúrgica (42-44).

Tratamiento antioxidante

El tratamiento con antioxidantes orales se basa en múltiples estudios que demuestran una mayor concentración de ROS y sus productos de degradación en plasma seminal de pacientes infértiles, con alteración de diferentes parámetros seminales. Una revisión Cochrane del año 2022 evaluó 90 estudios con una población total de 10.303 hombres entre 18 y 65 años como parte de una pareja en estudio en clínicas de fertilidad, donde algunos ya habían intentado técnicas de reproducción asistida. Los investigadores compararon combinaciones de hasta 20 antioxidantes orales diferentes. La evidencia es de baja o muy baja certeza, tenía como principal limitación que de los 67 estudios incluidos en el metaanálisis sólo 20 reportaron embarazo clínico, y de estos, sólo 12 la tasa de nacidos vivos. El uso de antioxidantes puede conducir a un aumento en la tasa de nacidos vivos (OR 1.43, 95% intervalo de confianza (CI) 1.07-1.91, p = 0.02co, 12 RCTs, 1283 hombres). El uso de antioxidantes condujo a mayores tasas de embarazo clínico (OR 1.89, 95% CI 1.45 -2.47, p< 0.00001, 20 RCTs, 1706 hombres) comparado con o sin tratamiento. No hubo diferencias significativas en la tasa de abortos espontáneos (45). Entre los agentes utilizados los con mayor evidencia son la L-carnitina, vitamina C, vitamina E y Conezima Q10. Las dos últimas, utilizadas en conjunto, lograrían proteger a las estructuras espermáticas lipídicas (vitamina E) e hidrofílicas (vitamina C), frente al ataque de ROS (46-47).

CONCLUSIONES

Existe un factor masculino en aproximadamente la mitad de las parejas infértiles. La adecuada evaluación del paciente con anamnesis, examen físico, espermiograma y exámenes básicos de laboratorio, permitirá identificar las condiciones que tienen tratamiento específico: las que no tienen tratamiento, pero permiten recuperar gametos viables; las que no permitirán recuperar espermatozoides, debiendo asesorar en relación a adopción o utilización se semen de donante; y las condiciones que pueden poner en riesgo la vida del paciente. En los últimos años, el desarrollo de diferentes técnicas de recuperación espermática e ICSI, han permitido que pacientes con severas alteraciones de la espermatogénesis o del transporte espermático, puedan tener descendencia. La elección de la técnica más adecuada, con la mayor tasa de éxito, depende de haber logrado un diagnóstico específico correcto.

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